Entzündungs-assoziierte Kolonkarzinogenese in einem neuartigen Tiermodell für Kolitis ulzerosa
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zur Thematik der Kolitis-assoziierten Tumorgenese konnte im Labor von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl mit Hilfe der DFG-Forschungsförderung intensiv an der intestinalen Tumorgenese im AOM-Oxa-Modell gearbeitet werden. Ein Teil der bereits durchgeführten Experimente steht als Manuskript unmittelbar vor Einreichung und am Ende dieses Dokuments eingefügt. Im Labor von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl konnte das AOM-Oxa-Modell immunologisch intensiv aufarbeiten. Es konnte gezeigt werden, dass die chronische Entzündungsreaktion in diesem Modell von IL-13-produzierenden NKT-Zellen abhängig ist und somit Parallelen zur humanen Erkrankung Kolitis ulzerosa aufweist. Zusätzlich wurde der Einfluss des angeborenen Immunsystems auf die intestinale Entzündungsreaktion und die resultierende Tumorgenese untersucht. Erstaunlicherweise zeigte sich, dass die chronische Phase der Entzündungsreaktion unabhängig ist von MyD88, dem Adaptormolekül der meisten TLR. Jedoch hatte eine Defizienz von MyD88 eine Reduktion der Tumorformation im Kolon zur Folge. Ursächlich für diese Reduktion war eine verminderte Produktion von Versican und Interleukin-6 (IL-6) in Abwesenheit von MyD88, letztes fungiert als proliferativer und auch antiapoptotischer Faktor für transformierte β-catenin+ intestinale Epithelzellen. Diese Observation der verminderten Tumorgenese konnte durch eine Rekonstitution von MyD88-/- Mäusen mit hyperIL-6 wieder umgekehrt werden. Zusätzlich konnten in der Arbeitsgruppe von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl Versuche zur körpereigenen Tumorabwehr durchgeführt werden. Dieses immunologische Phänomen ist bis dato in Tiermodellen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese nicht beschrieben. Im Rahmen der DFG-Forschungsförderung konnte PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl zeigen, dass die körpereigene Tumorabwehr im AOM-Oxa-Modell einen intrinsischen Regulationsmechanismus für die Tumorprogression darstellt, wobei dieses Charakteristikum im AOM-DSS-Modell nicht in diesem Maße auftritt. Bezüglich dieser körpereigenen Tumorimmunität konnte der Antragsteller eine CD8+ CD103+ T-Zelle als Effektorzelle definieren, die im AOM-Oxa-Modell auftritt und das Tumorwachstum durch zytotoxische Aktivität gegen E-cadherinhigh β-catenin+ Epithelzellen kontrolliert. In laufenden Untersuchungen wird die körpereigene Tumorabwehr weiterhin intensiv bearbeitet. Im Besonderen scheint für die Funktion der körpereigenen Tumorimmunität das angeborene Immunsystem und auch „tumor escape“ Mechanismen entscheidend zu sein. Diese unpublizierten Daten zur körpereigenen Tumorabwehr im Rahmen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese bilden die Grundlage für zukünftige Experimente.
