Charakterisierung der metabolischen und funktionellen Eigenschaften von erschöpften CD8 T Zellen

• Antragstellerin: Dr. Anna-Maria Globig
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433327376

Immuntherapien sind neue Therapieansätze in der Tumortherapie, die das körpereigene Immunsystem gegen den Tumor ausnutzen. CD8 T Zellen sind ein Hauptbestandteil der körpereigenen Anti-Tumor-Immunantwort. Durch chronische Antigenexposition kommt es jedoch zu einer Veränderung des CD8 T Zellphänotyps mit hoher Expression von inhibitorischen Rezeptoren, einem veränderten Transkriptionsprofil und einer eingeschränkten Funktionalität aber auch sehr spezifischen metabolischen Eigenschaften. Dieser Zustand nennt sich T Zellerschöpfung. Als Folge dessen ist die Anti-Tumor-Immunität reduziert. Eine Art der Immuntherapien ist die Checkpoint Blockade, die gegen inhibitorische Rezeptoren gerichtet ist und zur Stärkung von erschöpften T Zellen führt. Das maligne Melanom ist die fünfthäufigste Tumorart bei Männern und Frauen in Deutschland. Bisher hatten Patienten mit einem malignen Melanom eine schlechte Prognose. Durch die Immuntherapie hat sich das Überleben dieser Patienten stark verbessert. Dennoch verbleibt ein relevanter Anteil an Patienten, die nicht oder nur kurz auf eine Immuntherapie ansprechen. Es besteht daher der dringende Bedarf an neuen Zielstrukturen für Immuntherapien. In der letzten Zeit wurde die Rolle des Metabolismus für die T Zelldifferenzierung und -funktion deutlich. Es konnten Unterschiede in fundamentalen metabolischen Prozessen zwischen verschiedenen T Zellpopulationen beschrieben werden. T Zellmetabolismus, -funktion und -differenzierung zeigten sich eng verzahnt. Auch der Differenzierungszustand der T Zellerschöpfung weist charakteristische metabolische Veränderungen auf. Dies impliziert, dass die Korrektur der metabolischen Defekte erschöpfter T Zellen zu der Überwindung der Erschöpfung führen könnte. Hierfür müsste aber die genetische Grundlage der Eigenschaften von erschöpften T Zellen bekannt sein. Das Ziel des Projektes ist es, unser Verständnis der metabolischen Defekte von erschöpften T Zellen zu verbessern. Der Fokus liegt dabei auf der Rolle der Mitochondrien. Hierdurch sollen neue potenzielle Zielstrukturen für Immuntherapien bei Tumorpatienten identifiziert werden. Die zugrundeliegende Hypothese ist:Die Korrektur der metabolischen Defekte erschöpfter T Zellen kann möglicherweise auch ihre Differenzierung korrigieren und damit die Erschöpfung aufheben.Ich möchte dieses Ziel durch einen genomweiten CRISPR-Screen und nachfolgende in vitro und in vivo Validierungsschritte in einem murinen Melanom-Modell erreichen. Hierdurch sollen Gene in CD8 T Zellen identifiziert werden, die verantwortlich für die metabolischen und funktionellen Eigenschaften von erschöpften T Zellen sind. Mitochondriale Veränderungen treten früh bei der Entstehung der Erschöpfung auf und stellen herausragende, bisher aber therapeutisch unzureichend adressierte Charakteristika von erschöpften T Zellen dar. Daher werde ich mich besonders auf CD8 T Zellgene konzentrieren, die relevant für die mitochondriale Funktion und T Zelleffektorfunktionen sind.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Susan Kaech