Präleukämische genetische Veränderungen und klonale Hämatopoese bei deutschen Uranbergarbeitern der WISMUT Biobank

• Antragsteller: Professor Dr. Tamam Bakchoul; Professor Dr. Falko Fend; Professor Dr.-Ing. Oliver Kohlbacher
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433083317

Etwa 10% gesunder Erwachsener über 65 Jahre zeigen eine sogenannte klonale Hämatopoese unklarer Signifikanz (CHIP), charakterisiert durch rekurrente Genmutationen, die typischerweise in hämatologischen Neoplasien auftreten. Der Nachweis einer CHIP ist mit einem erhöhten Risiko für myeloische Neoplasien assoziiert, in Abhängigkeit von Art, Anzahl und Allelfrequenz der Mutationen. Exposition gegenüber ionisierender Strahlung ist ebenso wie CHIP mit einem erhöhten Risiko für myeloische Leukämien und myelodysplastische Syndrome assoziiert, aber die verantwortlichen Mechanismen dafür sind weitgehend unbekannt, und Biomarker für das Expositions-assoziierte Leukämierisiko wären sehr wünschenswert. Unter Berücksichtigung der hohen Frequenz von CHIP im höheren Lebensalter könnte die Analyse präleukämischer genetischer Veränderungen in Strahlen-exponierten Individuen einen attraktiven Ansatz zur verbesserten Analyse der Auswirkungen radioaktiver Strahlung und dem damit assoziierten Leukämierisiko darstellen. Die „Deutsche Uranbergarbeiter Biobank“ (GUMB) mit biologischem Material von ehemaligen Uranbergarbeitern der "Wismut AG" stellt eine einzigartige Sammlung von Biomaterialien chronisch strahlenexponierter Arbeiter mit detaillierten Dosimetrie- und Gesundheitsdaten dar. In einem zweistufigen Ansatz werden wir 400 GUMB Blutproben (Leukozyten-DNA) von älteren Uranbergarbeitern und 400 gematchten, nicht exponierten Kontrollprobanden untersuchen. Je 80 Proben werden einer Ganzgenomsequenzierung unterzogen, um mögliche rekurrente, mit Strahlenexposition korrelierten Alterationen und CHIP zu identifizieren. Zur Validierung von Kandidatengenen werden die übrigen je 320 GUMB Proben und Kontrollen einer Sequenzierung mit einem individuell erstellten NGS Panel unterzogen, das die durch WGS identifizierten Kandidaten sowie die typischen CHIP Gene enthält. Mittels komparativer bioinformatischer Analyse der beiden Gruppen werden wir untersuchen, ob chronische Strahlenexposition mit einer erhöhten Frequenz von CHIP oder anderen rekurrenten genetischen Alterationen assoziiert ist und ob diese Alterationen als potentielle Biomarker für das Strahlen-induzierte Leukämierisiko und als Ansatzpunkte für weitere mechanistische Forschungsansätze dienen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen