Development of ligands for quantitative imaging of kappa- and nociceptin-opioid receptors by means of positron emission tomography (PET)

• Applicant: Dr. Gjermund Henriksen
• Subject Area: Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 43270305

Das opioiderge System ist sowohl für die Schmerzempfindung selbst als auch für die therapeutischen Effekte vieler Analgetika von entscheidender Bedeutung. Zudem ist es im ZNS in homöostatische Vorgänge und psychopharmakologische Phänomene involviert. Um dies in vivo im Menschen mit der Liganden- PET untersuchen zu können, sind Positron-emittierende Radiopharmazeutika mit hoher Affinität und Spezifität für opioiderge Rezeptoren notwendig. Ziel der in diesem Antrag beschriebenen Arbeiten ist daher die Entwicklung von 18F-markierten Liganden für den Kappa-Opioid- (KOP) und Nociceptin-Opioid- (NOP) Rezeptor, die bisher nicht zur Verfügung stehen. Ausgehend von Leitstrukturen mit bekannter Selektivität für KOP und NOP werden sowohl Modifikationen dieser Leitstrukturen als auch systematische Veränderungen der Markierungspositionen evaluiert. Molekulare Modelling-Methoden werden dazu genutzt, Kandidaten hinsichtlich ihres Rezeptor-Bindungsprofils zu optimieren. Bindungseigenschaften, Kinetik, Biodistribution und Metabolismus werden in in vitro und ex vivo Modellen sowie Kleintier-PET Untersuchungen charakterisiert. Die daraus resultierenden Kandidaten für KOP und NOP Liganden werden abschließend in einem experimentellen ’ligand displacement’ Paradigma hinsichtlich ihrer Fähigkeit, stimulus-abhängige Aktivierungen von OP-Subtypen darstellen zu können, untersucht - eine Eigenschaft, die neben der langen Halbwertzeit erlauben würde, mit diesen neuen 18F-Liganden nicht nur statische, sondern auch dynamische Veränderungen des KOP und NOP-Systems in vivo untersuchen zu können.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Persons: Dr. Achim Berthele; Professor Dr. Hans-Jürgen Wester