Mechanismen der Knochendynamik während der Regeneration der Fingerspitze in Axolotl, Maus und Mensch

• Antragstellerin: Tatiana Sandoval-Guzmán, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432439166

Im Gegensatz zum Menschen, erfolgt die Regeneration von Extremitäten in Salamander relativ schnell und wirklichkeitsgetreu. Jedoch können manche Nagetiere und Primaten (inklusive des Menschen) das distale Ende des Fingerglieds regenerieren, während dies bei mehr proximalen Amputationen scheitert. Wissenschaftler haben durch die Untersuchung von Tiermodellen wie den Mexikanischen Salamander (Axolotl), zelluläre und molekulare Regenerationsmechanismen enthüllt. Dennoch bleibt ungeklärt wie nach Amputation das ausgereifte Gewebe am Stumpf Vorläuferzellen zur Wiederherstellung multipler Gewebe produzieren, und diese als funktionelle Einheit in die vorhandenen Strukturen einbauen kann. Fehler in der funktionellen Integration sind verheerend für jedes natürlich regenerierende Gewebe oder für potentielle Zelltherapien.Dieser Antrag hat das Ziel Mechanismen zu finden, welche die erfolgreiche Regeneration der Fingerspitze in drei unterschiedlichen Spezies: Axolotl, Maus und Mensch steuern. Insbesondere werden wir die Regeneration der Fingerspitze dazu nutzen, die Regeneration des Knochens, die weitreichende Umgestaltung des Knochens am Stumpf, sowie dessen Interaktion mit dem neuen Knochen, zu verstehen.Die Regeneration der Fingerspitze ist ein einzigartiges Beispiel für die aktive Erneuerung multipler Gewebe bei Säugetieren. Daher hat das Verständnis, wie die Fingerspitze regeneriert, wichtige Implikationen für die Aufdeckung von Mechanismen der Wundheilung und Regeneration. Mit unserem Vorhaben tragen wir, durch die artenübergreifende Studie dreier unterschiedlicher Spezies, dazu bei, Möglichkeiten der Versuchsdurchführung und Therapievalidierung zu erweitern und beschleunigen. Mit dem Axolotl als ein Modell beeindruckender Regenerationsfähigkeit; der Maus als intermediäre Plattform zur Erforschung von Säugetieren; und Patientenproben als ultimatives Bindeglied zur Translation zum Menschen.In Axolotl und Maus, werden wir das Amputationsmodell, Transgenesis und die Bildgebung lebender Zellen nutzen, um die zellulären Komponenten der Knochenregeneration zu erfassen. Mit Sequenzierungstechnologien werden wir die molekularen Komponenten erforschen, welche den Umbau des alten Knochens und die Rekrutierung Knochen formender Zellen steuern. Von unseren Partnern in der Klinik werden wir Wundsekret der Fingerspitze von Patienten mit Amputation der Fingerspitze bekommen. Mit Massenspektrometrie werden wir während der Regeneration der Fingerspitze sezernierten Proteine analysieren.Während gegenwärtige Bestreben sich auf die Zellen fokussieren, die das neue Gewebe formen, wird unser Projekt die erforderliche Umgebung zur Aufnahme und funktionellen Integration der Vorläuferzellen beschreiben. Langfristig werden die Ergebnisse unseres Projekts nicht nur dabei helfen neuartige regenerative Therapien für die Behandlung von Fingerverletzungen zu entwickeln, sondern könnten auch in anderen Gebieten der Geweberegeneration beim Menschen zur Anwendung kommen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen