Azetylcholin und nikotinische Rezeptoren im Ovar

• Antragsteller: Dr. Thomas Fröhlich; Privatdozent Dr. Lars Kunz; Professor Dr. Artur Mayerhofer
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432434245

Azetylcholin (ACh) ist hauptsächlich als Neurotransmitter bekannt, wird aber auch von verschiedenen nicht-neuronalen Zellen im Körper produziert und übernimmt dort zusätzliche Aufgaben („nicht-neuronales cholinerges System“). Eine wichtige, zunehmend erkannte Aufgabe ist die die Beeinflussung von inflammatorischen Vorgängen. Unsere bisherigen Untersuchungen betrafen die Rolle von ACh in der weiblichen Gonade. Wir haben hierfür zelluläre Ansätze mit humanen IVF-Granulosazellen (GCs), die als „Fenster“ ins humane Ovar dienen, mit systemischen Ansätzen (Ratte) und 3D-Kulturen von nicht-humanen Primatenfollikeln kombiniert. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass ACh ein trophischer Faktor für GCs in vitro und in situ (Follikel) ist. Die Blockade von ACh-Esterase mit Huperzine A (HupA) erhöhte die verfügbaren ACh-Mengen, förderte das Follikelwachstum, steigerte die Fertilität in Ratten und förderte das Wachstum nicht humaner Primatenfollikeln in 3D-Kultur. In diesem Zusammenhang konnten wir Nekroptose, eine Form des regulierten Zelltodes, im Follikel und im Gelbkörper bei Mensch und nicht-humanem Primaten identifizieren und zeigen, dass ACh-Esterase daran beteiligt ist. Die Wirkung von Atropin wies zudem darauf hin, dass die trophische, wachstumsfördernde ACh-Wirkung über CHRMs (= muskarinische ACh-Rezeptoren) vermittelt wird. Neu verfügbare Daten und Pilotuntersuchungen zeigen nun auf, dass bei weiteren ACh-Wirkungen nikotinische Rezeptoren beteiligt sind, vor allem CHRNA7. Wir erweitern daher unsere Hypothese zur Wirkweise von ACh in GCs und im Ovar, und beziehen nikotinische Rezeptoren (v.a. CHRNA7) und die Regulation von inflammatorischen Vorgängen im Ovar durch ACh mit ein. Zudem stellen wir die Hypothese auf, dass entzündliche Vorgänge beim Untergang von ovariellen Zellen und v.a. der Nekroptose eine Rolle spielen (Follikelatresie und Corpus luteum Regression). Diese Punkte sollen in zellulären und molekularen Untersuchungen, Proteom- und Transkriptom- Analysen von humanen GCs, humanen GC-Tumorzellen (KGN), sowie in systemischen Studien in Tiermodellen (3D-Kulturen von nicht-humanen Primatenfollikeln; Ratte) untersucht werden. Wir bauen auf eine etablierte nationale und internationale Zusammenarbeit und erwarten Ergebnisse von translationaler Bedeutung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen