Characterization of the endoplasmic reticulum stress response in the intestinal epithelium under conditions of chronic inflammation: impact of innate and adaptive immune signals

• Applicant: Professor Dr. Dirk Haller
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2007 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 43209635

Der Funktionsverlust von Darmepithelzellen ist ein wichtiger Faktor in der Pathologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Wir konnten im Rahmen der bisherigen Emmy Noether Förderung durch die DFG grundlegende Signaltransduktionsmechanismen zur Regulation der Epithelzellaktivierung im Darm charakterisieren. Mit Hilfe der Proteomanalyse wurde in Darmepithelzellen von chronisch entzündeten Interleukin 10 defizienten (IL-10-/-) Mäusen das Glukose-regulierte endoplasmatische Retikulum (ER) Streßprotein grp-78 identifiziert. Die pathophysiologische Relevanz für die verstärkte Expression von grp-78 wurde in Darmepithelzellen von CED Patienten verifiziert. Mechanistisch konnten wir nachweisen, dass das anti-inflammatorische Zytokin IL-10 die Expression von grp-78 über die Regulation des ER-abhängigen Transkriptionsfaktors activating transcription factor (ATF)-6 hemmt. Die Beobachtung, dass grp-78 aus dem ER in den zytoplasmatischen NF-κB Signalkomplex rekrutiert wird und dessen Aktivierung moduliert, unterstreicht die mögliche Bedeutung von ER Stress auf den Verlauf chronischer Entzündungsprozesse im Darm. Weitere Untersuchungen in IL-10-/- Mäusen zeigten, dass die Expression der mitochondrialen Kreatinkinase in Darmepithelzellen stark vermindert war, und parallel dazu die Aktivierung/Phosphorylierung der AMP-Kinase stimuliert war. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse sollen im weiteren Verlauf der Untersuchungen die Regulation der epithelialen ER Streßantwort und Mechanismen der mitochondrialen Energiehomöostase unter dem Einfluss von innaten und adaptiven Signalen des Immunsystems charakterisiert werden. Dazu sollen Untersuchungen in sowohl Toll-like Rezeptor defizienten (TLR-/-) X IL-10-/- Mäusen (Projekt 1), als auch Lymphozyten defizienten (RAG2-/-) X IL-10-/- Mäusen (Projekt 2) durchgeführt werden. Komplementär zu den Untersuchungen an primären Darmepithelzellen, sollen weitere Arbeiten in Zellkultursystemen die molekulare Mechanismen der ER Stressantwort unter Bedingungen chronischer Entzündung identifizieren. Das Ziel dieser Studie ist es, die Bedeutung der epithelialen ER Stressantwort für die molekulare Pathogenese chronischer Entzündungsprozesse im Darm zu charakterisieren.

• DFG Programme: Research Grants