Mechanismen der Suppression von Effektor-T-Gedächtniszellen durch Mediatoren der Ovarialkarzinom-Mikroumgebung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Magdalena Huber; Professor Dr. Rolf Müller
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431852296

CD8+ T-Zellen haben zwar einen positiven Effekt auf das Überleben des Ovarialkarzinoms, jedoch wird ihre Funktion durch die Tumormikroumgebung, einschließlich der Malignom-assoziierten Effusion (Aszites), über weitgehend unverstandene Mechanismen supprimiert. Wir haben kürzlich aufgedeckt, dass die spezifische Akkumulation von CD8+ Effektor-T-Gedächtniszellen (TEM) im Aszites mit einem längeren rezidivfreiem Überleben (RFS) assoziiert ist. Andererseits zeigte sich jedoch auch, dass intrazelluläre, für die T-Zell-Aktivierung kritische Signalmoleküle durch die Tumormikroumgebung des Ovarialkarzinoms supprimiert werden, was zu deren Dysfunktion führt. Die Zielsetzung des hier vorgeschlagenen Kooperationsprojekts basiert auf diesen Vorarbeiten und hat zum Ziel, die Mediatoren, Mechanismen und molekularen Marker zu identifizieren, die für die Suppression von TEM Zellen durch Aszites verantwortlich sind. Zur Erreichung dieses Ziels schlagen wir einen systematischen Ansatz vor, der auf durchflusszytometrischen, biochemischen, genetischen, omics-basierten und bioinformatische Methoden basiert.Unser Arbeitsprogramm hat drei spezifische Zielsetzungen: (i) Wir möchten die Mediatoren im Aszites identifizieren, die die Signaltransduktion und Funktion von TEM Zellen hemmen, wobei normale periphere TEM Zellen als experimentelles Modell dienen. Wie werden uns auf Mediatoren im Aszites fokussieren, die mit einem kurzen RFS assoziiert sind und deren Rezeptoren auf T-Zellen exprimiert sind. Wir planen weitere Kandidaten zu identifizieren, indem wir Asziteskonzentrationen spezifischer Mediatoren mit der Inhibition on TEM Signalwegen korrelieren, ein Ansatz, der bereits zur Identifizierung von PD-L2 als potentiell relevantem Mediator geführt haben. (ii) Weiteres Ziel ist es, mittels transkriptomischer und proteomischer Ansätze die Signalmoleküle und -wege in primären normalen TEM Zellen zu definieren, die den inhibitorischen Effekt von PD-L2 und anderen Mediatoren im Aszites vermitteln. Nachfolgend planen wir die erhaltenen Daten mit den RNA- und Protein-Profilen von TEM Zellen aus Aszites zu vergleichen mit dem Ziel, klinisch relevante diagnostische Marker für die "Fitness" von T-Zellen in Patientinnen zu definieren. iii) Aufbauend auf diesen Arbeiten verfolgen wir das Ziel, die Funktion von TEM Zellen wieder-herzustellen, um so neue therapeutisch relevante Zielmoleküle zu definieren. Dies beinhaltet den "Knockdown" und die pharmakologische Inhibition von negativen Signaltransduktionsmolekülen, die durch Aszites induziert werden. Wir erwarten, dass diese Studien eine verbesserte Abschätzung der Funktionalität von CD8+ T-Zellen in Ovarialkarzinom-Patientinnen ermöglichen und somit eine Basis für neue diagnostische und individualisierte therapeutische Ansätze schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen