Kalzium-abhängige Mechanismen der Aktivierung von Pankreas-Sternzellen: Fokus auf das Mikromilieu bei der Invasion des Pankreaskarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Albrecht Schwab
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431429843

Forschungsarbeiten der letzten Jahre haben gezeigt, dass eine Reihe von Krankheiten als “Kanalopathien” (engl. Channelopathy) bezeichnet werden können, da sie auf Veränderungen der Struktur und Funktion von Ionenkanälen zurückgeführt werden können. Maligne Tumoren zeichnen sich ebenfalls durch vielfältige und tiefgreifende Veränderungen der Ionenkanalfunktion aus, welche maßgeblich für die Tumorprogression sind. Diese Entdeckung spiegelt sich im Konzept der “Onko-Kanalopathien” wider.Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist trotz intensiver Forschungen nach wie vor nicht therapierbar. Neue, unkonventionelle Ansätze sind daher für das Verständnis dieser Krankheit erforderlich. Unserem Projekt liegt die zentrale Hypothese zugrunde, dass das PDAC durch ein einzigartiges Mikromilieu charakterisiert ist. Wesentliche Merkmale sind die lokale Ionenhomöostase und die exzessive Ablagerung von extrazellulärer Matrix durch die Pankreas-Sternzellen. Die resultierende Fibrose trägt in Kombination mit der speziellen Ionenhomöostase zur großen Aggressivität der Erkrankung bei.Das Ziel unseres Projekts ist es herauszufinden, wie bestimmte Eigenschaften des Mikromilieus (Mechanik, Sekretom, Hypoxie) auf Ionenkanäle wirken, die für die intrazelluläre Natrium- und Kalziumhomöostase in Pankreaskarzinom- und –Sternzellen wirken. Das Wissen über die eng miteinander verzahnten Ionenkonzentrationen und die daran beteiligten Ionenkanäle ist erforderlich, um die Rolle des Mikromilieus für die Progression des PDAC zu verstehen. Das ist die Basis für die Konzeption unkonventioneller Therapiestrategien, die auf eine “Normalisierung” des Mikromilieus abzielen.Wir werden in dem Projekt innovative in vitro-Modelle einsetzen, physikochemische Eigenschaften des Mikromilieus bestimmen und unsere Befunde an Mausmodellen validieren.Wir bringen zwei Arbeitsgruppen zusammen, die über komplementäre Expertisen verfügen: Natalia Prevarskayas (Lille; FR) Schwerpunkt liegt in der Erforschung molekularer Mechanismen, über die Ionenkanäle die Eigenschaften von Tumorzellen regulieren. Albrecht Schwab (Münster, DE) bringt seine Erfahrung über die Funktion von mechanosensitiven Kanälen bei der Migration von Tumorstromazellen ein. Beide Arbeitsgruppen ergänzen sich somit, um die Rolle des sich wechselseitig beeinflussenden “Natrium- und Kalzium-Signaling” bei der Progression des PDAC zu erforschen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Natalia Prevarskaya