Einfluss der aberranten Zell-Matrix Interaktion bei der Entwicklung der nicht-alkoholischen Steatohepatitis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Dirk Grimm; Professorin Dr. Véronique Orian-Rousseau; Professor Dr. Oliver Schilling
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Entwicklungsneurobiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431336276

Mit 25% weltweiter Prävalenz ist die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) eine der häufigsten Ursachen für Leber-assoziierte Morbidität und Mortalität. Chronische NAFLD führt zu nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und Leberfibrose, für die es keine medikamentöse Behandlung gibt. Obwohl die Ursachen noch unklar sind, gilt die Schlüsselrolle von chronischen Entzündungen als Mediatoren von Leberdysfunktion und Darmkomplikationen als sicher. Chronische Entzündungen verändern die physiologische Toleranz der Leber und erhöhen die Gefahr von Leberschäden und Fibrose. Bei der Entstehung von Signalen, die zu chronischen Entzündungen, Fibrose und NASH führen, spielen die extrazelluläre Matrix (ECM) und Zelloberflächenrezeptoren eine zentrale Rolle. CD44 ist ein wichtiger Transmembran-Rezeptor, dessen Signalfunktion durch ECM-Moleküle wie Osteopontin (OPN) und Hyaluronsäure (HA) initiiert, sowie durch Tenascin-C (TNC) verstärkt und verlängert wird. Die genannten Faktoren interagieren mit Rezeptoren wie: c-Met, VEGFR, TLR4, EGFR oder CXCR4, die alle für ihre zentrale Rolle bei der Entzündung, Blutgefäßneubildung und Fibrose bekannt sind. In diesem Projekt verfolgen wir die Hypothese einer Schlüsselstellung von CD44 in NASH, nach der es Informationen aus der ECM integriert und potenziert, wodurch zytoplasmatische Signaltransduktionswege aktiviert werden, die zu NASH führen. Viele unserer bisherigen Daten unterstützen diese Hypothese. So vermindert die CD44-Elimination im Mausmodell Leberentzündung, Steatohepatitis und Fibrose durch reduzierte Infiltration von Makrophagen und Neutrophilen, sowie durch die verringerte Expression von OPN und TNC. In Patientengewebe korreliert die verstärkte Expression von CD44 und TNC miteinander sowie mit erhöhter Infiltration und Anzahl von Makrophagen. Beide Proteine können sich daher bezüglich ihrer NAFLD-verstärkenden Wirkung ergänzen.Ziele des MATRIXNASH-Projektes sind: 1. Umfassende Identifikation von Faktoren und Signalwegen, die kausal mit dem Auftreten und Fortschreiten von NASH verknüpft sind. Dazu werden Lebern von genetisch veränderten Mausmodellen mit NAFLD/NASH (z.B. Fehlen von CD44, OPN, TNC) mit RNA-Seq und Proteomics untersucht. 2. Etablierung innovativer Therapieansätze in den fibrotischen NAFLD-Mausmodellen, die zentrale Vermittler wie CD44 oder TNC angreifen, insbesondere leberspezifischer Gentransfer mit AAV-Vektoren. 3. Untersuchung der Patientenrelevanz. Mittels RNA-Seq und Proteomics von Leberbiopsien aus einer Gesamtkohorte von 1006 Patienten mit klinischen Übergewichtskomplikationen werden kausale Moleküle ermittelt und dann in Zellkultur und in unseren NAFLD-Mausmodellen verifiziert. Umgekehrt werden im Tiermodell ermittelte Kandidaten in den humanen Leberbiopsien verifiziert. Unser multidisziplinärer Ansatz wird umfassende neue Informationen über Beginn und Fortschreiten von NASH liefern, die für die Diagnose und Entwicklung neuer Therapien von NAFLD/NASH nützlich sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Philippe Gual; Privatdozentin Dr. Gertraud Orend