SUMOylation-a new regulatory mechanism for CFTR-trafficking or-function?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mukoviszidose ist eine lebensbedrohliche, hauptsächlich die Lunge und den Verdauungstrakt betreffende Erkrankung. Sie wird durch Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) hervorgerufen. Es konnte gezeigt werden, daß sowohl WT- als auch ∆F508 CFTR SUMOyliert wird. Funktionell verhindert die Mutation der beiden SUMO Motive im CFTR Protein die Glycosylierung des Proteins im Golgi Apparat und den Transport an die Plasmamembran. Gradientenzentrifugationen zeigten, daß CFTR mit mutiertem SUMO Motiv im Golgi Apparat zurückgehalten wird. Es konnte allerdings bis jetzt noch nicht geklärt warden, ob für diesen Effekt eine Zerstörung der Interaktion mit der COP-Maschinerie mit CFTR oder eine Verhinderung der Interaktion mit den Clathrin-Adaptor-Proteinen verantwortlich ist. Ausweitungen unserer Untersuchungen auf weitere Mitglieder der ABC Transporterfamilie zeigten, dass ABCA3 auch SUMOyliert wird. ABCA3 ist in den Stoffwechsel von Surfactant involviert. Es ist bekannt, daß Mutationen im Gen von ABCA3 zu Erkrankungen der Atemwege von Neugeborenen führen können, dennoch gibt es über das Protein und insbesondere seine intrazelluläre Funktion relativ wenig Daten. Im ABCA3 Protein gibt es 2 SUMO-Bindungsmotive. Mutation beider Motive führt zu einer Misslokalisation des ABCA3 Proteins. Das WT-ABCA3 Protein ist in den Lysosomen bzw. Lammelarkörperchen lokalisiert, durch die Mutation der SUMO- Bindungsmotive kommt es zu einer willkürlichen Verteilung im Cytoplasma. Diese Ergebnisse sind kongruent mit den Erkenntnissen von CFTR und zeigt die immer zunehmende Bedeutung der Sumoylierung im Prozess der Proteinmodifikation intrazellulär und des Protein-Traffickings. In unseren Arbeiten konnten wir einen großen Schritt im Verständnis der Bedeutung der SUMOylierungs als regulatorischen Mechanismus für ABC-Transporter voranschreiten. Für ein vollständigrs Verständnis sind natürlich weitere Untersuchungen zur funktionellen Bedeutung der SUMOylierung erfporderlich – z.B. im Hinblick auf mögliche Eingriffsstellen zur medikamentösen Steuerung und Korrektur im Pathomechanismus von Erkrankungen, ausgelöst durch Proteine der ABC-Transporter-Familie.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- J Biol Chem. 2009 Apr 17;284(16):10935-46. Epub 2009 Feb 14. Sumoylation of the transcription factor NFATc1 leads to its subnuclear relocalization and interleukin-2 repression by histone deacetylase
Nayak A, Glöckner-Pagel J, Vaeth M, Schumann JE, Buttmann M, Bopp T, Schmitt E, Serfling E, Berberich-Siebelt F
- SUMOylierung – ein neuer Regulations-mechanismus des Membrantransporters von CFTR. Dissertation, 2009
Christine Schulze
