Die Bedeutung der Interaktion zwischen Lipid Tropfen und Mitochondrien für die Funktion des Braunen Fettgewebes

• Antragsteller: Dr. Alexander Fischer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429842632

Das braune Fettgewebe (BAT-brown adipose tissue) ist in der Lage, im Rahmen der mitochondrialen zitterfreien Wärmeproduktion zur Aufrechterhaltung der Körpertemperatur in kalten Umgebungen beizutragen. Um den hohen Energiebedarf dieses Prozesses zu decken, ist die Aufnahme von Nährstoffen aus dem Blut in das BAT entscheidend. Das BAT ist demnach in der Lage, schnell zwischen katabolen (Wärmeproduktion) und anabolen Zuständen (Lipidspeicherung) zu wechseln. Aus der Zirkulation aufgenommene Energie wird im BAT in Form von Triglyzeriden in sogenannten Lipid Tropfen gespeichert. Diese stellen zusammen mit den Mitochondrien die dominierenden Organellen des braunen Adipozyten dar. Nach Aktivierung der zitterfreien Thermogenese werden die in den Triglyzeriden gespeicherten Fettsäuren freigesetzt und dienen als Substrat für die Wärmeproduktion. Hohe intrazelluläre Konzentrationen an Fettsäuren wirken jedoch toxisch auf Zellen, weshalb effizienter Transport und Verwertung dieser Moleküle essentiell für die Zellintegrität sind. Mikroskopische Analysen deuten auf eine enge räumliche Kopplung von Mitochondrien und Lipid Tropfen hin. Das Auftreten solcher Interaktionen ist vom Aktivierungszustand des BAT abhängig, wobei selbst die grundlegenden Mechanismen, die solche Interaktionen induzieren, noch unbekannt sind. Ebenfalls ist die Rolle dieser Interaktionen für die Funktion der braunen Adipozyten noch weitgehend unerforscht. Im Rahmen dieses Antrages soll daher die Hypothese untersucht werden, dass molekulare Komplexe die Interaktion von Mitochondrien und Lipid Tropfen im BAT in Abhängigkeit von exogenen Stimuli regulieren. Ebenfalls soll die Bedeutung dieser Interaktionen für die Funktion brauner Adipozyten untersucht werden. Dazu soll zunächst mithilfe mikroskopischer Interaktionsstudien ermittelt werden, welche physiologischen Zustände die Bildung von Mitochondrien - Lipid Tropfen - Interaktionen begünstigen. Die molekulare Maschinerie, welche diese Interaktionen mediiert, soll daraufhin mithilfe einer Markierungsstrategie untersucht werden, in der die an den Interaktionsstellen angereicherten Proteine markiert und daraufhin mittels Massenspektrometrie identifiziert werden. Durch genetische Manipulation soll im Folgenden ermittelt werden, welche Rolle die in diesem Verfahren identifizierten Proteine für den Aufbau der Interaktionen spielen. Zudem soll ermittelt werden, welche Auswirkungen der Verlust dieser Proteine für die Funktionsweise der braunen Adipozyten hat. Dafür werden mithilfe der CRISPR-Cas9-Technologie die identifizierten Gene spezifisch in Adipozyten sowie im Mausmodell ausgeschaltet und die thermogenetische Funktion bestimmt. Zusammenfassend werden diese Untersuchungen nicht nur dazu beitragen, die komplexe Regulation der Organell-Interaktion im BAT besser zu verstehen, sondern auch eine physiologische Rolle für diese Prozesse zu definieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Robert Farese; Professor Tobias Walther, Ph.D.