Maternales Übergewicht während der Schwangerschaft (MODP) und perinatale Programmierung – Auswirkungen auf die plazentare Funktion und die Rolle der plazentaren Glukokortikoidrezeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Thorsten Braun; Professor Dr. Andreas Plagemann
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428871172

Adipositas, Typ-II-Diabetes und deren Komplikationen stellen eine ständig wachsende Herausforderung für unser Gesundheitssystem dar. Von noch größerer Bedeutung ist die wachsende Zahl an übergewichtigen Kindern und Jugendlichen mit chronischen Erkrankungen. Eine Möglichkeit der Ursachenforschung besteht in der Untersuchung der fetalen Programmierung. Die übermäßige Gewichtszunahme und mütterliches Übergewicht während der Schwangerschaft (MODP) stellen die stärksten Prädiktoren für die Entwicklung von Adipositas und metabolischem Syndrom bei Kindern dar. Adipositas mit einer im Tagesverlauf veränderten HPA-Achsenaktivität und erhöhten Kortisolspiegeln führt vermutlich zu einer fetalen Überexposition mit mütterlichem Kortisol und könnte so das maternale Adipositas-Paradigma erklären. Die Plazenta kann hierbei eine wichtige Rolle bei der Kortisol-vermittelten Programmierung spielen. Unser Verständnis über die Wirkung von endogenem Kortisol und/oder HPA-Veränderungen in Folge von MODP auf die Fetal- und Plazentaentwicklung beginnt mit dem Glukokortikoidrezeptor (GR) und seinen Isoformen. Kortisol-induzierte epigenomische Modifikationen in spezifischen Promotorregionen von GR- und/oder Downstream-Signalwegen wie der Plazenta-Kortisol-Barriere und/oder plazentaren Glukosetransportern, führen letztendlich zu einer veränderten plazentaren GR-Sensibilität und Funktion. Wir vermuten, dass die geschlechtsspezifische Sensibilität gegenüber Kortisol durch ein unterschiedliches GR-Verteilungsmuster, Expression und/oder Interaktion des stimulierenden GR Alpha vs. anderen GR Isoformen verursacht wird und dass mütterliches MODP diesen Zusammenhang beeinflusst. Verschiedene Cluster von plazentaren GR-Isoformen korrelieren geschlechtsspezifisch mit der Plazentafunktion und den fetalen und neonatalen Outcome-Parametern. Daher schlagen wir Humanstudien an der Plazenta sowohl in einer Kontrollgruppe mit normalen Gewicht als auch aus MODP Schwangerschaften vor, mit dem Ziel der geschlechts- und schwangerschaftsalter-spezifischen Charakterisierung von plazentarem GR Alpha vs. anderen GR-Isoformen. Durch Korrelationsanalysen soll die physiologische Funktion (HPA, Glukosetransport, plazentare Kortisol-Resistenz), der Einfluss der GR-Isoformen auf das fetale Wachstum und Kortisol-/MODP-induzierte epigenomische GR-Veränderungen untersucht und Kandidaten (Promotoren) für eine geschlechtsspezifische plazentare Kortisol Resistenz identifiziert werden. Durch die Kombination von sensitiven und quantitativen Methoden wird es möglich sein, Gewebe- und geschlechtsspezifische epigenetische Veränderungen zu erfassen. Ein verbessertes Verständnis für die Plazenta-vermittelten Signalwege, die zur fetalen Programmierung beitragen, werden von entscheidender Bedeutung bei den Bemühungen sein, interventionelle Strategien in Risikogruppen zu entwickeln und wird dabei helfen Biomarker und Zielparameter für zukünftige Interventionsstudien zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Rebecca Graebig-Rancourt, Ph.D.; Professor Dr. Wolfgang Henrich