Charakterisierung eines neuartigen Ferroptoseregulators

• Antragsteller: Dr. Marcus Conrad; Professor Dr. José Pedro Friedmann Angeli
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428858739

Die Ferroptose ist eine erst kürzlich entdeckte Form des regulierten, nekrotischen Zelltods, die pathophysiologisch eine bedeutende Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen sowie im Rahmen von Ischämie/Reperfusionsschäden spielt. Außerdem stellt die Ferroptose eine alternative Zelltodmodalität dar, deren selektive Induktion neue Therapiemöglichkeiten bei klinisch bislang nur schwer zugänglichen Tumorentitäten eröffnet und insofern ein überwältigendes Interesse in der gesamten Fachwelt wecken konnte. Die Glutathionperoxidase 4 (GPX4) wurde als der Hauptregulator des ferroptotischen Zelltods identifiziert, deren enzymatische Funktion in der effizienten Reduktion von Phospholipidhydroperoxiden liegt. Aufgrund dieser herausragenden Rolle zielten erste in vivo Tumortherapiestudien auf die pharmakologische Inhibition der GPX4 ab, bis dato allerdings nur mit mäßigem Erfolg. Dem zugrunde liegt höchstwahrscheinlich unser noch immer unzureichendes Wissen über die unmittelbaren molekularen Mechanismen der Ferroptose einschließlich der regulatorischen Faktoren im Rahmen der Signaltransduktion. In einem genetischen Überexpression-Screen konnten wir eine bislang kaum untersuchte Oxidoreduktase identifizieren, die die durch GPX4 Knockout ausgelöste Ferroptose vollständig verhindert. In diesem Vorhaben wollen wir deshalb auf molekularer Ebene untersuchen, wie dieses Enzym dem pharmakologischen bzw. genetischen Verlust der GPX4 entgegenwirken kann. Hierbei soll eine ganze Reihe unterschiedlichster Methoden zum Einsatz kommen, einschließlich der CRISPR/Cas-Technologie, Metabolomics, (oxi) Lipidomics und Ansätze der chemischen Biologie, um die mechanistischen Details dieses neuartigen Ferroptose-Regulators grundlegend zu erforschen. Darüber hinaus soll die in-vivo-Relevanz dieses Enzyms im Ferroptose-Signalweg unter Verwendung von zwei neuen transgenen Mausmodellen adressiert werden. Wir sind davon überzeugt, dass die erhobenen Daten nicht nur zu einem besseren Verständnis des Metabolismus der Ferroptose führen werden, sondern auch faszinierende Ansatzpunkte auf dem Weg zu einer modernen, individuellen und patientenorientierten Tumortherapie liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen