Hämatopoetische Stammzell-gerichtete Gentherapie für die Behandlung von Ataxia telangiectasia (A-T)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ute Modlich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428639696

Ataxia telangiectasia (A-T) ist eine monogenetische, autosomal-rezessive Erkrankung, die auf inaktivierenden Mutationen im ATM Gen beruhen. Zurzeit gibt es keine Therapie um die Erkrankung zu heilen, und dies könnte bei genetischen Erkrankungen wie A-T eigentlich nur mit der Korrektur der zugrundeliegenden Mutation durch Gentherapie gelingen. In unserem Projekt wollen wir eine solche Therapie entwickeln. Durch Gentherapie können wir eine gesunde ATM Genkopie einbringen, oder die Mutation im ATM-Gen korrigieren. Im Kontext schwerer primärer Immundefekte und anderer Genominstabilitätssyndromen wurde Gentherapie basierend auf retro/lentiviralem Gentransfer zu hämatopoetischen Stammzellen und deren Transplantation bereits erfolgreich eingesetzt. Durch "gene editing" ist es darüber hinaus heute möglich, die zugrundeliegende Mutation im Gen direkt zu korrigieren und somit die Ursache der Erkrankung zu therapieren. Da A-T Zellen einen DNA Reparaturdefekt haben, könnte Genommodifikation in diesem Hintergrund zusätzliche DNA Schäden verursachen und damit zum Zelltod oder zur Zelltransformation führen. Gentherapie in A-T erscheint somit eine besondere Herausforderung zu sein.Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung einer Gentherapie zur Behandlung von A-T. Der Gentransfer oder die Genkorrektur wird in hämatopoetischen Stammzellen vorgenommen. Durch ihre Transplantation wird primär die Immundefizienz korrigiert. Wir werden zwei Ansätze verfolgen (1) Gentransfer einer ATM cDNA durch foamyvirale Vektoren. Da die ATM cDNA sehr groß ist, wollen wir in diesem Fall foamyvirale Vektoren verwenden, da diese Vektoren große Transgene besonders gut übertragen können. Obwohl diese Vektoren noch nicht viel eingesetzt werden, wurde ihre Effektivität zur Modifikation der Hämatopoese bereits demonstriert. (2) Genkorrektur des ATM Gens bei gene editing. Den ersten Ansatz werden wir im Atm defizienten Mausmodel entwickeln und zu einem späteren Zeitpunkt auf humane Zellen übertragen. Der Genkorrektur Ansatz wird direkt in humanen Zellen entwickelt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Janine Reichenbach