Die Rolle des EMT-Aktivators Zeb1 im Tumorstroma während der Darmkrebsprogression

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Brabletz; Privatdozent Dr. Henner Farin
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Metastasierung hängt von einer (transienten) Aktivierung von Eigenschaften ab, die Disseminierung ermöglichen. Die zugrunde liegenden (epi-)genetischen Veränderungen sind jedoch nur teilweise bekannt. Der TGFb-Signalweg spielt sowohl eine pro-tumorigene als auch reprimierende Funktion bei der Progression von Darmkrebs. Während eines frühen Krebsstadiums wird die Tumorsuppressorfunktion durch einen ausgeprägten wachstumshemmenden Effekt auf Epithelzellen vermittelt. Im Zuge der Tumorevolution trägt der TGFb-vermittelte epithelial-mesenchymale Transition (EMT), z.B. durch die Induktion des transkriptionellen Schlüsselregulators Zeb1, zur malignen Progression bei. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass ein TGFb-induziertes Genexpressionsprofil in stromalen Fibroblasten als Indikator für aggressive Darmkrebsformen dienen kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass TGFb-Aktivierung des Stromas einen pro-metastatischen Phänotyp in Darmkrebszellen auslösen kann. Unbekannt ist jedoch, welche stromalen Faktoren diesen Invasionsphänotyp vermitteln und welche genetischen Darmkrebs-Subtypen für diese Einflüsse empfänglich sind. In unseren Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass die Deletion von Zeb1 in Fibroblasten das Primärwachstum von Entzündungs-induzierten Tumoren erhöht. Dies wird vermittelt durch eine Blockade eines tumor-suppressiven Mikromillieus. In Organoid Ko-Kulturen konnte eine veränderte Nischen-Funktion und eine eingeschränkte Plastizität von Zeb1-defizienten Fibroblasten gezeigt werden. Geplant ist die exakte Charakterisierung der Rolle von Zeb1 im Tumorstroma in invasiven Darmkrebsmodellen der Maus. Fibroblasten-Subtypen sollen mittels Einzelzellsequenzierung untersucht werden. Organoide Ko-Kulturen und Transplantationsmodelle sollen dazu genutzt werden die zugrundeliegenden parakrinen Interaktionen zu identifizieren. Die Ergebnisse sollen schließlich mit humanen Darmkrebsproben und klinischen Daten abgeglichen werden um den therapeutischen Nutzen einer Modulation von ZEB1 im Tumorstroma zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis