Molekulare Mechanismen durch die die große GTPase hGBP1 Aktin-abängige bakterielle Ausbreitung hemmt

• Antragstellerin: Professorin Dr. Miriam Kutsch
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427472513

Mehrere Spezies von invasiven Bakterien, einschließlich die des an den Menschen angepassten Darmbakteriums Shigella, dringen über Endozytose oder Phagozytose in ihre Wirtszellen ein, um anschließend ihrer intrazellulären Vakuole zu entkommen und in das Wirtszellzytosol einzudringen. Selektion für das Überleben im zytosolischen Milleu der Wirtszelle führte im Laufe der Evolution zu verschiedenen bakteriellen Nischenanpassungen. Eine dieser Anpassungen, die allgemein bei intrazytosolischen Bakterien wie Shigellen anzutreffen ist, beinhaltet die Fähigkeit der Bakterien die Aktin-Polymerisationsmaschinerie der Wirtzelle zu kapern, um dadurch Kraft für intrazelluläre Fortbewegung und die Invasion von benachbarten Zellen zu generieren. Dieser auf Aktin-Polymerisierung basierende Antrieb erlaubt es Shigellen sich im Darmephithelium auszubreiten und gleichzeitig extrazellulären Abwehrmechanismen wie antibakteriellen Peptiden oder Neutrophilen zu entgehen. Infektionschutz gegen Shigellen ist deshalb entscheidend von intrazellulären, zellautonomen Immunabwehrprogrammen abhängig. Eines dieser zellautonomen, auf Shigellen gerichteten Immunabwehrprogramme wird von der Dynamin-verwandten GTPase humanes guanylat-bindendes protein 1 (hGBP1) ausgeführt. Zwei unabhängige Studien konnten zeigen, dass hGBP1 an Shigellen bindet und die Bakterien davon abhält, Aktin-Polymerisation zur intrazytosolischen Fortbewegung und für die Infektion benachbarter Zelle zu nutzen. Mein Antrag zielt darauf ab diejenigen molekularen Mechanismen zu bestimmen, (1) mit Hilfe derer hGBP1 Shigellen erkennt und bindet und (2) mittels derer hGBP1 den Aktin-abhängigen intrazytosolischen Antrieb der Shigellen verhindert. Der multidisziplinäre Projektantrag basiert auf Vorarbeiten, die von mir und anderen Mitarbeitern in meinem Gastlabors ausgeführt wurden. Der Forschungsantrag integriert meine biochemische und biophysikalische Expertise und zielt darauf ab, neue Erkenntnisse über den "Konflikt um Aktin" zwischen einem medizinisch relevanten Pathogen und dem menschlichen Wirt zu generieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Jörn Coers