Die Rolle von ANGPTL4 beim Ovarialkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Müller
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 427340281

Das Ovarialkarzinom (OC) ist unter allen gynäkologischen Krebserkrankungen die häufigste Todesursache. Zu seinen Alleinstellungsmerkmalen zählt die Tumormikroumgebung, die sich aus Tumorstroma und Peritonealflüssigkeit (im fortgeschrittenen Stadium Aszites) zusammensetzt. Die Peritonealflüssigkeit enthält große Mengen an löslichen Faktoren, Tumorzell-Sphäroiden sowie umprogrammierten Wirtszellen, die eine für die peritoneale Disseminierung von Krebszellen und die Immunsuppression essentielle Umgebung bilden. Wir haben in unseren Vorarbeiten ein umfangreiches Signalnetzwerk zwischen den Tumor und Wirtszellen im Aszites etabliert und in diesem Netzwerk Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) als eine wichtige Komponente identifiziert: ANGPTL4 wird durch Aszites stark induziert, fördert die Invasion von OC-Zellen und ist assoziiert mit einem kurzen Überleben. Trotz seiner klinischen Relevanz ist die Rolle von ANGPTL4 bei der peritonealen Disseminierung des OCs unbekannt. So ist u.a. die Rolle von ANGPTL4 bei der Anheftung von OC-Zellen an das Mesothel der peritonealen Organe, bei der Invasion dieser Zellen in das Mesothel und die submesothelialen Schichten, bei der Induktion der epithelial-zu-mesenchymalen Transition (EMT) und bei der Sekretion metatasierungs¬relevanter Cytokine ungeklärt. Im hier vorgeschlagenen Projekt möchten wir diese offenen Fragen angehen.ANGPTL4 übt seine pro-invasiven Eigenschaften über Membranrezeptoren (-Integrine) aus. Allerdings sind die genauen molekularen SIgnalmechanismen, durch die ANGPTL4 die pro-metastatischen Eigenschaften von OC-Zellen fördert, noch weitestgehend unbekannt. Wir planen daher die oben beschriebenen pro-metastatischen Funktionen von ANGPTL4 mit spezifischen Signaltransduktionswegen in Verbindung zu bringen. Hierzu planen wir sowohl (i) die Anwendung eines hypothesenbasierten Ansatzes, der den Aktivierungszustand bekannter Signalproteine analysiert als auch (ii) die Durchführung von Transkriptom- und Phosphoproteom-Analysen.Das Ziel dieses Projekts ist es, die zentrale Hypothese zu testen, dass ANGPTL4-induzierte Signalwege eine essenzielle Rolle bei Invasion und Metastasierung von OC-Zellen spielt und somit ein potentielles Zielprotein für eine therapeutische Intervention darstellt. Wir planen, diese Frage durch Inhibition der Expression oder Funktion von ANGPTL4 und Analyse der Auswirkungen dieser ANGPTL4-Blockade auf die Aszites-induzierten pro-metastatischen Funktionen von OC-Zellen zu klären. Alle Studien werden mit Zellen aus dem Aszites von OC-Patientinnen durchgeführt und durch Untersuchungen an Mausmodellen der peritonealen Disseminierung komplementiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen