Neue polymere Nanopartikel zur pulmonalen Nukleinsäure-Therapie: Synthese, toxikologische Analyse und biologisch/therapeutische Evaluierung

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Aigner
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biomaterialien ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426524608

Bei vielen pulmonalen Erkrankungen einschließlich Lungentumoren bzw. -metastasen sind neue Behandlungsstrategien dringend notwendig. Therapeutika basierend auf RNA-Interferenz (RNAi) können hierbei Vorteile bieten, erfordern aber eine effiziente Einschleusung der RNAi-induzierenden sog. „small interfering RNAs“ (siRNAs). Die inhalative siRNA-Applikation bietet einen direkten Kontakt, unmittelbare Bioverfügbarkeit, limitierte systemische Verteilung und damit höhere Dosen in der Lunge, steht aber vor wesentlichen technischen Herausforderungen. Für die Einschleusung von siRNAs in vivo wurden Nanopartikel (NPs) basierend auf Polymeren oder Polymer/Lipid-Kombinationen bereits prinzipiell exploriert. Initiale Daten der Antragsteller und anderer Gruppen weisen darauf hin, dass Poly(ethylen) imine (PEIs) und andere Polyamine, sowie spezifische Modifikationen zur definierten Biodegradation und verbesserten NP-Stabilität, zur Entwicklung neuer inhalierbarer siRNA-Formulierungen führen können. Über die Effizienz hinaus ist dabei die Beurteilung der Toxizität von zentraler Bedeutung für die Identifizierung optimaler NPs zur Lungenapplikation. Zusätzlich wird die Entwicklung inhalierbarer Formulierungen, z.B. basierend auf Verneblern oder Trockenpulver-Zerstäubern, entscheidend sein für die klinische Anwendung. Im Rahmen dieses Projektes sollen polymere NPs als Plattform zur Einschleusung onkogen-spezifischer siRNAs entwickelt werden, zur direkten Applikation über Inhalation. Dies umfasst die Generierung einer Bibliothek sehr definierter, neuer modifizierter kleiner Polyamin-Systeme, insbesondere Tyrosin-modifizierter Derivate, biodegradierbarer Derivate und Kombinationen davon. Neue NPs werden ausführlich charakterisiert bzgl. physikalischer, physikochemischer, biologischer und toxikologischer Eigenschaften. Sie werden ferner in vivo in Lungenmetastasen- / Lungentumor-Modellen in der Maus getestet, im Hinblick auf siRNA-Einschleusung, Bioverteilung und therapeutische Effizienz. Verschiedene Strategien zur Verneblung (NPs aus wässriger Lösung) bzw. Zerstäubung (Trockenpulver, lyophilisiert oder sprüh-getrocknet nach NP-Einbringung in Hydrogele) werden gleichfalls exploriert. Über siRNA hinaus werden die dann entwickelten Systeme ausgeweitet auf minicircle Plasmid-DNA und CRISPR-Cas9 (d.h. sgRNA + Cas9-Plasmide). Die Definition und Herstellung optimaler NPs, ihrer optimalen Formulierungen zur inhalativen Applikation sowie ihre biologische Untersuchung und Charakterisierung sind in hohem Maße von der Interaktion zwischen den Projektpartnern aus Deutschland (DE) und Polen (PL) abhängig, wobei beide Seiten ihre jeweiligen Kernkompetenzen beisteuern. So determinieren in einem iterativen Prozess die Ergebnisse zur biologischen Effizienz (DE, PL) und Biokompatibilität (PL) der auf neuen Polymeren (DE) basierenden NPs die weitergehende Verfeinerung und Optimierung von Modifikationen der Polymere (DE) und der Herstellung der NP (DE, PL).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen
• Partnerorganisation: Narodowe Centrum Nauki (NCN)
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Maria Bryszewska