Das intrahepatische T-Zell-Profil und dessen Polarisierung in der Entwicklung und Progression der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH)

• Antragstellerin: Dr. Hannah Drescher
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 425970635

Fettlebererkrankungen (non alcoholic fatty liver disease – NAFLD) sind die häufigsten chronisch progressiven Lebererkrankungen in Industrienationen und entwickeln sich zur häufigsten Ursache für Lebertransplantationen. Die NAFLD geht einher mit einer spezifischen Sequenz krankhafter hepatischer Veränderungen, die mit einfacher Leberverfettung (Steatose) beginnt und sich leicht zu fortgeschrittenen Stadien wie der nicht-alkoholischen Steatohepatitis, Fibrose und Zirrhose mit dem Risiko zur Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) entwickelt. Bereits mehr als 20% der generellen Bevölkerung leiden an einer Fettleber mit Risiko eine NASH zu entwickeln. Bedenkt man, dass aktuell keine pharmakologische Behandlung verfügbar ist, wird der Bedarf an Studien für das Verständnis der Krankheitspathogenese und für die Entwicklung neuer Therapieoptionen deutlich. Ein aktueller Schwerpunkt für Untersuchungen ist die Rolle von CD4+ T Zellen, insbesondere deren intrahepatische Umpolarisierung zu einem TH17 Profil, innerhalb der Progression von Steatose zu Steatohepatitis. Es werden vor allem mehr Studien gebraucht, die mit humanem Probenmaterial arbeiten um die exakte Rolle und die Wirkungsmechanismen von CD4+ T Zellen in der NAFLD/NASH Pathogenese zu analysieren.Aufgrund der sehr langsamen Progression von NAFLD zu NASH sind die meisten Studien bislang Querschnittstudien. Ein wesentlicher Fortschritt wäre die longitudinale Untersuchung von Patienten. Allerdings ist es schwer zu prognostizieren, welcher Patient im Krankheitsverlauf fortschreitet und die erforderliche langfristige Nachbehandlung macht solche Studien beinahe unmöglich. Die Beobachtung, dass Chemotherapie, beispielsweise mit Regimen die 5-Fluoruracil (5-FU), Oxaliplatin oder am stärksten ausgeprägt Irinotecan enthalten, schnell und sehr häufig hepatische Steatose und Steatohepatitis induzieren eröffnet die Möglichkeit, Patienten mit progressiver NAFLD prospektiv und longitudinal zu untersuchen. Patienten, die Chemotherapie für die Behandlung hepatischer Metastasen bekommen erlauben es zusätzlich Lebergewebe vor und nach Chemotherapie während der diagnostischen Biopsie und der Leberresektion zu gewinnen.Basierend auf unserer Hypothese, dass Änderungen in der CD4+ T Zell Polarisation, potentiell aber auch andere intrahepatische Immunzellpopulationen, mit der Progression der Fettlebererkrankung assoziiert sind, werden wir intrahepatische CD4+ T Zellen vor und nach Chemotherapie Behandlung charakterisieren. Zusätzlich werden wir eine neuartige, unabhängige Einzelzell-Sequenzierungs-Methode verwenden, um unsere Analysen dieses wertvollen humanen Probenmaterials auf alle intrahepatischen Immunzellen auszuweiten.Am Ende der Studie werden wir nachgewiesen haben, ob eine TH17 Polarisation tatsächlich eine wesentliche Rolle in diesem humanen Modell für die Pathogenese der NASH einnimmt und werden zusätzlich neue Hypothesen bezüglich der Rolle anderer hepatischer Immunzellen generiert haben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Georg M. Lauer