Validierung und Erprobung eines neuartigen dualen MRT / optischen Kontrastmittels zur Stammzellmarkierung in-vivo
Final Report Abstract
Die Herzinsuffizienz ist weiterhin eine der weltweit führenden Todesursachen. Trotz substantieller Fortschritte in der konventionellen, medikamentösen Therapie stellen neuartige Therapieverfahren wichtige, zukünftige Optionen dar. Translationale Forschung mit prä-klinischen Grosstiermodellen steht hierbei an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und klinischer Erprobung. Innerhalb dieses Forschungsprojektes konnte mittels einer neu entwickelten und patentierten minimalinvasiven Methode die intra-perikardiale Injektion von Gelfoam als effiziente Trägersubstanz zur kardialen Zell- und Gentherapie zur Anwendung gebracht werden. Eine im Rahmen des Projektes ursprüngliche vorgesehene Konzentration auf den Einsatz und das Tracking mesenchymaler Stammzellen wurde daher auf verschiedene Therapiemodalitäten erweitert. Insbesondere auch die kardiale Gentherapie zeigt großes Potential auch für die Behandlung erworbener, polygenetischer Erkrankung wie der Herzinsuffizienz. Stetige Verbesserungen des Gentransfers, z.B. durch die innerhalb dieses Projektes erprobte Applikation von Nitroglyzerin, haben kürzlich zu einer der ersten, erfolgreichen klinischen Phase 2 Studien durch die Überexpression der SERCA2A geführt. Die intra-perikardiale Anwendung von Zytokinen wie z.B. Periostin führte im Grosstiermodell nach akutem Myokardinfarkt zu signifikanter Verbesserungen der Herzinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe über einen Beobachtungszeitraum von 3 Monaten. In einer weiteren Versuchsreihe wurde die pharmakologische Inhibition der PKCa mit Ruboxistaurin (LY333531) im Herzinsuffizienzmodell angewandt. Die Aktivität der Proteinkinase Ca (PKCa) Aktivität ist bei kardialen Erkrankungen verändert und moduliert die myokardiale Kontraktilität und die Entstehung bzw. die Progression einer Herzinsuffizienz. Die Tiere wurden nach Infarkt über 3 Monate mit oralem Ruboxistaurin oder Placebo behandelt und beobachtet. Ruboxistaurin-behandelte Tiere zeigten eine signifikante Verbesserung der myokardialen Kontraktilität im Vergleich mit den Kontrolltieren. Diese translationalen Ergebnisse im prä-klinischen Modell stärken die Rolle eines therapeutischen Einsatzes der PKCa Inhibition (mit Ruboxistaurin) zur Behandlung der Herzinsuffizienz.
Publications
- (2011). Delivery of gelfoam-enabled cells and vectors into the pericardial space using a percutaneous approach in a porcine model. Gene therapy, 18(10), 979–985
Ladage, D., Turnbull, I. C., Ishikawa, K., Takewa, Y., Rapti, K., Morel, C., Karakikes, I., et al.
- (2011). Development of a preclinical model of ischemic cardiomyopathy in swine. AJP - Heart and Circulatory Physiology, 301(2), H530–7
Ishikawa, K., Ladage, D., Takewa, Y., Yaniz, E., Chen, J., Tilemann, L., Sakata, S., et al.
- (2011). Rescuing the failing heart by targeted gene transfer. Journal of the American College of Cardiology, 57(10), 1169–1180
Kawase, Y., Ladage, D., & Hajjar, R. J.
- (2012). Percutaneous methods of vector delivery in pre-clinical models. Gene therapy. (epub ahead of print) Mar 15
Ladage, D., Ishikawa, K., Tilemann, L., Müller-Ehmsen, J., & Kawase, Y.
