Development of a highly stable Leu-enkephalin derivative with improved antinociceptive activity
Biological and Biomimetic Chemistry
Final Report Abstract
Opioide verursachen pro Jahr weltweit 69.000 Todesfälle durch Überdosierung und können schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen. Deshalb sind sicherere Analgetika dringend erforderlich. Das endogene Opioidpeptid Leu-Enkephalin (Leu-ENK) ist bei peripherer Verabreichung aufgrund schlechter Stabilität und begrenzter Membranpermeabilität unwirksam. In diesem Projekt wurde Leu-ENK durch eine kleine hydrophobe Modifikation verändert. Das N-Pivaloyl-Analogon KK-103 zeigte eine verstärkte Bindungsaffinität zum Delta-Opioid-Rezeptor (68% relativ zu Leu-ENK) und eine verlängerte Plasma-Halbwertszeit von 37 h. Im Maus-Hot- Plate-Test zeigte subkutanes KK-103 eine 10-fach verbesserte Antinozizeption (142 %MPE·h) im Vergleich zu Leu-ENK (14 %MPE·h). Im Formalin-Modell reduzierte KK-103 die Leck- und Beißzeit im Vergleich zum Placebo auf ~50%. Es konnte gezeigt werden, dass KK-103 über die Opioidrezeptoren im Zentralnervensystem wirkt. Im Gegensatz zu Morphin hielt die Wirkung von KK-103 länger an und induzierte keine Atemdepression, körperliche Abhängigkeit und Toleranz. KK-103 ist damit ein sicheres und wirksames Analgetikum, das eine aussichtsreiche Therapie von langanhaltenden oder sogar chronischen Schmerzen darstellen könnte.
