Positionseffekte im 3D-Genom als Ursache für neurologische Entwicklungsstörungen

• Antragsteller: Professor Dr. Malte Spielmann
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422857261

Die Entdeckung der topologisch assoziierten Domänen (TADs) und unser besseres Verständnis der weitreichenden Genregulation haben es uns ermöglicht, die Mechanismen, die den sog. "Positionseffekten" zugrunde liegen, besser zu verstehen. Strukturelle Varianten (SVs) haben das Potenzial, die Chromatinorganisation des Genoms zu beeinträchtigen und dadurch die komplexe dreidimensionale Chromatinorganisation eines Locus neu zu strukturieren. SVs, die TAD-Grenzen und Promotor-Enhancer-Interaktionen stören, sind bei Skelettfehlbildungen und bestimmten Tumoren relativ häufig. Die Rolle von SVs, die die dreidimensionale Genomarchitektur bei neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs) verändern, ist jedoch weniger bekannt. In der ersten Förderperiode konnten wir erfolgreich zeigen, dass SVs bei NDDs Positionseffekte im 3D-Genom verursachen und dass HiC effektiv zur Identifizierung von SVs in Patientenzellen eingesetzt werden kann. In der zweiten Förderperiode wollen wir nun spezifische Deletionen am Zfp608/Lmnb1-Lokus und eine Insertion am Sox3-Lokus funktionell charakterisieren, um die molekularen Triebkräfte der Positionseffekte zu entschlüsseln, die NDDs verursachen. In Projekt 1 werden wir die molekularen Triebkräfte der 3D-Positionseffekte am Zfp608/Lmnb1-Lokus entschlüsseln, die mit der autosomal-dominanten demyelinisierenden Leukodystrophie (ADLD) in Verbindung stehen. In Projekt 2 werden wir den molekularen Mechanismus einer Insertion am SOX3-Lokus untersuchen, die mit spastischer Paraplegie und reduzierter SOX3-Expression assoziiert ist. In Projekt 3 schließlich werden wir die zelltypspezifische Aktivität von Enhancer-Elementen in der regulatorischen Landschaft von Zfp608/Lmnb1 in vivo mit Einzelzellauflösung kartieren. Unsere Daten werden zu einem besseren Verständnis der molekularen Biologie der Positionseffekte bei Patienten mit NDDs beitragen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2202: 3-D-Genomarchitektur in Entwicklung und Krankheit