Exome Pool-Seq und systembiologischer Ansatz zur Identifizierung und Charakterisierung von Genen und Netzwerken bei Entwicklungsstörungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Bernt Popp; Professorin Dr. Christiane Zweier
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422575385

Mit krankheitsverursachenden Mutationen in mehr als 1000 einzelnen Genen gehören die Entwicklungsstörungen zu einer der klinisch und genetisch heterogensten Krankheitsgruppen. Hochdurchsatzverfahren mittels Next-Generation-Sequenzierungs-Technologien haben die Identifizierung und Bestätigung neuer Krankheitsgene deutlich vorangebracht. Trotz dieser Fortschritte und trotz sinkender Kosten ist der aktuelle Goldstandard einer Trio-Exom- oder Genom-Sequenzierung besonders für große Kohorten immer noch sehr teuer und zeitaufwändig.Um im größeren Maßstab weitere bekannte und neue genetische Ursachen für Entwicklungsstörungen zu identifizieren, entwickelten wir Exome Pool-Seq, eine Kombination aus gepoolten DNA-Proben und Anreicherungs-basierter Exom-Sequenzierung. Dies kann die Sequenzierungskosten bei gleichzeitig hoher Detektionsrate deutlich reduzieren.Wir planen nun, diesen Ansatz technisch weiterzuentwickeln und auf eine Studiengruppe von über 500 Patienten mit Entwicklungsstörungen auszuweiten, um systematisch sowohl bekannte als auch neue genetische Ursachen zu identifizieren. Die erfolgreiche Durchführung unseres Exome Pool-Seq Ansatzes resultiert aus der Synergie von Kernkompetenzen der beiden Antragssteller: computer-basierte Datenanalyse und klinische/genetische Expertise. Wir werden diese Interaktion ausweiten und mit Entwicklungsstörungen assoziierte Gene und Signalwege computer-basiert und funktionell charakterisieren. Diese Arbeit wird auf einer Weiterentwicklung unserer kürzlich etablierten SysID Datenbank basieren, die eine kuratierte Liste mit Entwicklungsstörungen assoziierter Gene sowie weitere klinische und molekulare Datensätze enthält. Zusätzlich werden wir funktionelle Analysen an neu identifizierten Kandidatengenen durchführen, z.B. auch mit Drosophila melanogaster als Modellorganismus. Diese vielseitigen Ansätze werden weitere Einsichten in Gen- und Signalweg-spezifische Prozesse der kognitiven Funktion und Dysfunktion ermöglichen.Durch unsere Studie erwarten wir sowohl einen systematischen und umfassenden aktuellen Überblick als auch neue Erkenntnisse über das klinische und molekulare Profil der Entwicklungsstörungen sowie die Möglichkeit für Wissenschaftlicher und Kliniker, Genotyp-Phänotyp-Korrelationen in Entwicklungsstörungen besser zu bewerten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz