CaMKII abhängige Mechanismen der RBM20 Kardiomyopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Backs; Maarten van den Hoogenhof, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422319743

Die Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine der Hauptursachen für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. 30-50% aller DCM-Erkrankungen sind familiär bedingt und in 3-7% dieser familiär bedingten Erkrankung gilt die Mutation des RNA-bindenden Motiv Protein 20 (RBM20) als ursächlich. RBM20 Mutationen münden häufig in einer klinisch aggressiven Form der DCM und werden mit fortschreitender kardialer Dysfunktion, gestörtem Calcium Handling und einem erhöhten Risiko maligner vertrikulärer Arrhythmien in Verbindung gebracht. In vorangegangen Arbeiten konnten wir fehlgespleißtes CaMKIIδ als potentielle Zielstruktur identifizieren, die möglicherweise zum gestörten Calcium Handling und zur Entstehung von Arrhythmien beträgt. Jedoch ist das Ausmaß der Beteiligung zum beobachteten Phänotyp bisher völlig unaufgeklärt. Wir wollen nun die molekularen Mechanismen identifizieren, die letztlich die Entstehung von Arrhythmien und kardialer Dysfunktion bei Trägern der RBM20 Mutation verursachen. Im WP1 wollen wir in einem „proof of concept“ Experiment Rbm20-/- Mäuse mit CaMKIIδ-/- Mäusen kreuzen, um herauszufinden ob fehlgespleißtes CaMKIIδ tatsächlich zur RBM20 Kardiomyopathie beiträgt. In WP2 wollen wir untersuchen, warum speziell die Spleiß-Variante CaMKIIδA das gestörte Calcium Handling und die Arrhythmien verursacht. Dazu werden wir in einem unvoreingenommenen Ansatz IP-Massenspektrometrie und Phosphoproteomik durchführen um spezifische Zielstrukturen der unterschiedlichen kardialen CaMKIIδ Spleiß-Isoformen zu identifizieren. In WP3 sollen in einem translationalen Ansatz potentiell therapeutische Strategien zur Reduktion von intrazellulärem Calcium und zur Reduktion von Arrhythmien durch Applikation von Verapamil und eines neuen CaMKII Inhibitors (GS-680) in Rbm20-/- Mäusen getestet werden. Wir wollen darüber hinaus die transkriptionelle und die metabolische Dysregulation in Rbm20-/- Mäusen in WP4 beleuchten. In WP5 wollen wir die Beteiligung der CaMKII-vermittelten Regulation von HDAC4 für die Entstehung von Arrhythmien und kardiale Dysfunktion in Rbm20-/- Mäusen charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen