Calpaine als therapeutisches Target bei Polyglutamin-Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Huu Phuc Nguyen; Dr. Jonasz Jeremiasz Weber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421785405

Polyglutamin-Erkrankungen stellen eine Gruppe von neun neurodegenerativen Proteinopathien dar, die auf eine einzelne Mutation, eine CAG-Repeat-Expansion im krankheitsassoziierten Gen zurückzuführen ist und die pathologische Verlängerung eines Polyglutamin-Bereiches im kodierten Protein zur Folge hat. Obwohl sich diese Erkrankungen teils stark in ihrem klinischen Bild unterscheiden, so besitzen sie auf molekularer Ebene vielfältige Gemeinsamkeiten, die als Ausgangspunkt für therapeutische Ansätze dienen könnten. Ein Charakteristikum der Polyglutamin-Erkrankungen ist das Auftreten toxischer und zur Aggregation neigender, proteolytischer Spaltprodukte der Krankheitsproteine, welche durch Proteasen wie den Apoptose-vermittelnden Caspasen oder der Calcium-aktivierten, regulatorischen Calpaine bedingt werden. In zwei unserer früheren präklinischen Studien konnten wir zeigen, dass zum einen Calpaine in Maus- und Rattenmodellen der Chorea Huntington überaktiviert sind und zum anderen die Verabreichung des experimentellen Wirkstoffes Olesoxim, eines auf Mitochondrien wirkenden Cholesterinderivats, phenotypverbesserende Eigenschaften über die Senkung der Calpain-Aktivierung und Reduktion damit einhergehenden Huntingtin-Proteolyse hat. Trotz eindeutiger Ergebnisse, bleibt die Rolle von Calpainen in anderen Polyglutamin-Erkrankungen und die genaue Wirkungsweise von Olesoxim im Dunkeln. Aus diesem Grund haben wir uns das Ziel gesetzt, zum einen die Rolle der Calpaine in zwei weiteren Polyglutamin-Erkrankungen, den Spinozerebellären Ataxien Typ 3 und Typ 17, zu analysieren und zum anderen die genaue molekulare Wirkungsweise von Olesoxim zu ergründen. Dies wird sowohl die Analyse des Calpain-Systems in verschiedenen Tiermodellen dieser Erkrankungen einschließen, wie auch die Untersuchung der Auswirkungen von Olesoxim auf die Mitochondrien und den neuronalen Calciumhaushalt unter Verwendung von Zelllinien und von Patienten-IPS-Zellen abgeleiteten Neuronen. Die Ergebnisse aus dieser geplanten Studie werden uns erlauben, die genaue Bedeutung von Calpainen in Polyglutamin-Erkrankungen aber auch anderen neurodegenerativen Pathologien weiter zu erforschen wie auch Olesoxim als potenzielles Therapeutikum für diese Krankheiten zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen