Tumor-assoziierte Fibroblasten im intrahepatischen cholangiozellulären Karzinom

• Antragsteller: Dr. Sven Loosen
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421060763

Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) repräsentiert die häufigste Form von Gallengangkrebs und ist mit einer infausten Prognose assoziiert, die vor allem durch die hohe Chemotherapieresistenzrate und dem Mangel an zielgerichteten Therapieansätzen bedingt ist. Zudem erschwert die Vielfalt von Risikofaktoren die Etablierung sinnvoller Präventionsmaßnahmen, so dass das CCC steigende Inzidenzraten aufweist, die die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der zugrundeliegenden Tumorbiologie untermauert, um neue therapeutische Ansätze zu etablieren. Das Tumormikromilieu rückt zunehmend in den Fokus der Leberkrebsforschung. Tumor-assoziierte Fibroblasten (TAF) stellen den häufigsten Zelltyp im Tumormikromilieu vieler solider Tumore dar. Es konnte gezeigt werden, dass sie eine entscheidende Rolle in Bezug auf die Tumorproliferation, die Zelltodresistenz, die Tumorinvasion sowie die Entstehung von Metastasen spielen. Das intrahepatische CCC (ICC) stellt einen hochgradig desmoplastischen Tumor mit einer Vielzahl an TAF dar, und sowohl klinische wie auch in vitro Studien zeigten erste Hinweise auf eine tumorstimulierende Funktion von TAF im ICC auf. Es gibt allerdings aktuell keine funktionellen in vivo Daten, die die exakte Funktion von TAF im Kontext vom ICC beschreiben.Im Rahmen meines Forschungsantrags plane ich, die spezifische Funktion von TAF beim ICC am Department of Medicine des Columbia University Medical Centers in der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Dr. R. Schwabe, der ein international anerkannter Experte im Bereich der experimentellen Hepatologie und Leberkrebsforschung ist, zu untersuchen. Im Rahmen des zweijährigen Postdocs beabsichtige ich, durch genetische Ablation oder Inhibierung von TAF in vivo deren spezifische Funktion in der Entstehung und Entwicklung von ICC zu untersuchen und somit die zellulären Mechanismen der Tumorzellproliferation/-zelltod sowie von pro- und anti-apoptotischen Signalwegen zu erforschen. Zudem werde ich die Genexpression von Tumorzellen und Zellen des Tumormikromilieus via single-cell RNA-Sequenzierung und FACS analysieren. Anschließend beabsichtige ich, spezifische Mechanismen, die zur Rekrutierung, Proliferation und Aktivierung von TAF im ICC führen, besser zu verstehen, um spezifische therapeutische Ansätze bzgl. der zellulären ICC-TAF-Kommunikation zu etablieren. Zuletzt möchte ich genaue Signalwege analysieren, durch die TAF das ICC-Tumorwachstum fördern, und die Hypothese überprüfen, dass mechanosensitive Aspekte der extrazelluläre Matrix eine Schlüsselfunktion in dieser Interaktion darstellen.Zusammenfassend wird mein Forschungsvorhaben innovative genetische Ansätze der TAF- und ICC-Manipulation mit neuartigsten Methoden, wie der single-cell RNA-Sequenzierung, und humane Tumorproben kombinieren, um Mechanismen und Konsequenzen der zellulären ICC-TAF-Kommunikation zu analysieren. Hierdurch soll die Grundlage für neuartige therapeutische Strategien in dieser aggressiven Tumorentität geschaffen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Robert F. Schwabe