Verstärkter Krankheitsverlauf nach oder Schutz vor Infektion mit dem Respiratorischen Synzytial Virus ist abhängig von dem zur adenoviralen Vektorimmunisierung eingesetzten Subtyp

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Tenbusch
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419013006

Das humane Respiratorische Synzytial Virus (RSV) ist der häufigste Verursacher von schweren Atemwegsinfektionen in kleinen Kindern unter fünf Jahren. Derzeit gibt es keinen zugelassenen prophylaktischen Impfstoff gegen RSV, was unter anderem in früheren gescheiterten Impfversuchen begründet ist. In den 1960er Jahren wurden Kinder mit einem Formalin-inaktivierten Impfstoff behandelt und entwickelten bei einer nachfolgenden RSV-Infektion einen verstärkten Krankheitsverlauf verglichen zu Placebo-geimpften Kinder, welcher in zwei Fällen sogar tödlich endete. Es existieren einige Studien zu den möglichen Ursachen einer Vakzin-verstärkten Pathogenese. Da diese je Impfansatz verschieden sein können, sollte jeder neue Impfstoffkandidat hinsichtlich einer möglichen Verstärkung untersucht werden. Wir haben in der Vergangenheit eine sehr effektive Impfstrategie bestehend aus einer initialen DNA-Immunisierung gefolgt von einer intranasalen adenoviralen Vektorimmunisierung auf der Basis vom Serotyp Ad5 in der Maus und im Rhesusaffen beschrieben. Aufgrund der hohen Seroprävalenz von Ad5 und negativer Resultate aus einem großen HIV-Vakzinversuch (STEP study) sind seltenere Serotypen oder Affenadenoviren in den Fokus der Impfstoffforschung geraten. In unseren Versuchen führte die Immunisierung mit einem Vektor basierend auf dem Serotyp Ad19a zu einem verstärkten Krankheitsbild bei nachfolgender RSV-Infektion in Mäusen. Dies ist unerwartet, da das gleiche Impfschema verwendet wurde, welches mit Ad5 effizient vor einer schweren RSV-Erkrankung schützt. Dieser Befund zeigt das selbst minimale Unterschiede im Vektorsystem einen dramatischen Effekt in der immunologischen Wirkung haben können. Obwohl beide Vektoren humorale und zelluläre Immunantworten gegen das F-Protein auslösen, scheint die Qualität der lokalen mukosalen Immunantwort unterschiedlich zu sein. Im ersten Teil der Studie wird der unterschiedliche Krankheitsverlauf der RSV-Infektion in Abhängigkeit vom Vektor und der Applikationsroute detailliert charakterisiert. Hierzu gehören Kinetiken zur Virusreplikation, zum lokalen Cytokin/Chemokinmillieu, zur Zellinfiltration als auch histologische Analysen des infizierten Lungengewebes. Im zweiten Teil werden durch geeignete Depletions- und Transferexperimente die immunologischen Parameter identifiziert, die entweder mit dem Schutz oder der Verstärkung korrelieren. Zuletzt wird analysiert, welche Vektor-intrinsischen Eigenschaften diese differentielle Induktion der Immunantworten beeinflussen. Der Bestimmung des unterschiedlichen Tropismus der beiden Vektoren kommt dabei eine entscheidende Rolle zu. Besonders die Transduktion und Aktivierung von antigen-präsentierenden Zellen durch Ad19a ist bislang kaum beschrieben, was jedoch erhebliche Auswirkungen auf die resultierende Immunantwort haben kann. Das Verständnis, wie zwei so nah verwandte Vektorimpfstoffe zu so unterschiedlichen Effekten führen können, ist von allgemeiner Bedeutung für die Impfstoffforschung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen