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Projekt
Die Bedeutung von Glutamat-Rezeptor abhängigen Ca2+ Signalen für das Schicksal von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen bei der multiplen Sklerose
Antragsteller
Amit Agarwal, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262890264
Die multiple Sklerose (MS) gilt als eine autoimmun-vermittelte neuroinflammatorische Erkrankung. In MS-bedingten Läsionen und demyelinisierten Axonen kommt es zu einer Minderproduktion von ATP bei gleichzeitig erhöhtem Energiebedarf für die Aufrechterhaltung und Weiterleitung von Aktionspotentialen.Diese Konstellation führt zu einem Zustand der sog. virtuellen Hypoxie. Dieser, sich chronifizierende Zustand der Hypoxie hat eine Reihe von Ereignissen zur Folge, die denen eines ischämischen Schlaganfalls ähneln, wie z.B. Ausschüttung von Glutamat, Ca2+-vermittelte Gewebsschädigung und mitochondriale Fehlfunktion.Oligodendrozyten (OLs) bzw. deren Vorläuferzellen (OPCs), die für Reparatur von Myelin notwendig sind, sind in demyelinisierten Läsionen im ZNS stark vermindert. Darüberhinaus reagieren OPCs in entzündlich-demyelinisertem Gewebe nicht effektiv, so dass wir in diesem Vorhaben Signalwege identifizieren möchten, die verantwortlich sind für die Hemmung der OPC Reaktivität. Daraus würde sich die Möglicheit einer Remyelinisierung und Reparatur ergeben sowie der Erhalt axonaler Funktion. UnsereHypothese besteht darin, dass die Expression von Ca2+ permeablen Glutamatrezeptoren (NMDAR und AMPAR) auf OPCs der Kommunikation mit umgebenden Axonen dient. Es konnte gezeigt werden, dass Ca2+ als ubiquitäres Kommunikationssignal Wachstum und Differentierung von Zellen unter einer Vielzahl von Bedingungen fördert. Darüber hinaus scheinen Veränderungen der intrazellulären Ca2+-Konzentration das Verhalten von OPCs positiv zu beeinflussen. Andererseits kann eine übermäßige Aktivierung von Glutamatrezetoren auf OPCs mit konsekutiv stark erhöhtem Einstrom von Ca2+ in die Zelle apoptotische Zelltod-Kaskaden aktivieren. Daher planen wir, die intrazelluläre Ca2+- Konzentration in OPCs und OLs sowohl unter physiologischen als auch unter pathophysiologischen Bedingungen zu messen. Dabei soll die Kinetik der Ca2+-Konzentrationsänderungen in der Zelle erfaßt werden sowie der Zeitpunkt, zu dem ein irreversibler Schaden der Remyelinisierungs- und Reparaturkapazität entsteht.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
