T-Zellen als Regulatoren der Mikroglia-Funktion in Schlaganfall

• Antragstellerin: Dr. Corinne Benakis
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418128679

Neuroinflammatorische Mechanismen erheblich zur Pathophysiologie akuter Hirnläsionen bei, wie nach einem Schlaganfall. Zu den Hauptkomponenten der Neuroinflammation gehört die Aktivierung von Mikroglia Zellen, sowie die zerebrale Infiltration von Leukozyten aus der Blutzirkulation. Unter den invadierenden Leukozyten tragen isbesondere T-Zellen wesentlich zur sekundären Neuroinflammation bei. Die Interaktion dieser beiden Immunzell-Populationen—Mikroglia und T-Zellen—ist jedoch noch weitesgehend unbekannt. Frühere Studien zu dieser Interaktion beschäftigten sich vorwiegend mit der Rolle der Mikroglia als Antigen-präsentierende Zellen in der Aktivierung invadierender T-Zellen. Allerdings haben unsere vorläufigen Daten aufgezeigt, dass umgekehrt auch zerebrale T-Zellen einen erheblichen Einfluss auf die Mikroglia-Aktivierung und -Polarisierung haben. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass pro-inflammatorische T-Zellen Neurotoxizität hervorrufen können, während regulatorische T-Zellen einen modulatorischen Effekt auf die sekundäre Neuroinflammation haben. Daher gehen wir davon aus, dass die Funktion von Mikroglia unter Schlaganfall Bedingungen erheblich durch infiltrierende T-Zellen gesteuert wird. Um diese Hypothese zu untersuchen, werden wir einerseits die akute Neurodegeneration nach Schlaganfall anhand eines experimentellen Schlaganfall-Modells mittels Okklusion der mittleren Hirnarterie analysieren. Die Rolle der T-Zellen wird durch: a) einen genetische Lymphozyten-Defizienz, und b) eine Injektion von spezifischen T-Zell Subpopulationen in T-Zell-defiziente Mäuse erforscht. Die Homöostase und Polarisation von Mikroglia wird durch Genexpressionanalysen mittels etablierter NanoString Arrays untersucht werden. Des Weiteren werden Veränderungen in der Morphologie von Mikroglia nach der Interaktion mit T-Zellen anhand automatisierten Analyse morphologischer Deskriptoren mittels konfokal Mikroskopie. Die Rolle von Mikroglia als Mediatoren der Auswirkungen von T-Zellen auf das Schlaganfall-Ergebnis wird durch Verhaltenstests und Infarkt-Volumetrie als pathologische Kennzeichen von Schlaganfall-Erkrankungen getestet.Dieses Projekt wird eine Schlüsselfragen im Feld der Hirn-Immun Interaktion addressieren—die Modulation von Mikroglia-Aktivität durch hirn-infiltrierende T-Zellen. Methoden zur T-Zell Polarisation wurden in Modellen zerebraler Autoimmunerkrankungen bereits etabliert und therapeutische Option zur T-Zell Modulation stehen zur Verfügung. Folglich besitzen T-Zellen das Potential als „Trojanische Pferde“ zu fungieren und über die Sekretion immun-modulatorischer Substanzen weitreichende Effekte auf die lokale Neuroinflammation auszuüben. Damit wird dieses Projekt neue Einsichten in pathophysiologische Mechanismen akuter Neurodegeneration erbringen mit der Aussicht auf die Identifikation neuer Behandlungsmöglichkeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen