Die pathophysiologische Rolle der ADAM10-abhängigen podozytären Membranproteinproteolyse

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Catherine Meyer-Schwesinger; Professor Dr. Paul Saftig
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417738345

In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass die Membran-verankerte A Disintegrin And Metalloproteinase (ADAM) 10 an podozytären Fußfortsätzen lokalisiert ist und nicht notwendig für die normale Entwicklung von Podozyten ist. Die proteolytische Aktivität von ADAM10 führt zur Spaltung einer Vielzahl an membran-gebundenen Substraten und führt so zur Regulation wichtiger biologischer Prozesse wie z.B. der Zellmigration und Proliferation, der Neuriten- und Axonführung. Wir konnten zeigen, dass ein ADAM10-Knockout in Podozyten den klinischen Verlauf der Anti-Podozyten Nephritis abmildert und die morphologische Integrität der Fußfortsätze trotz subepithelialer Immunkomplexbildung erhalten bleibt. Mechanistisch lag diesem Prozess eine ADAM10-abhängige Membranproteinproteolyse der krankheitsbedingt exprimierten Zell-Zell Proteine N- und P-Cadherin zu Grunde, welche den Verlust an Podozyten bedingt und eine Aktivierung des Wnt-Signalweges. Weiterhin konnten wir eine signifikante ADAM10 Expression an der glomerulären Filtrationsbarriere bei Patienten mit diabetischer Nephropathie, minimal change disease und membranöser Nephropathie beschreiben. Ziel der nun fortsetzenden Untersuchungen gemeinsam mit der AG Saftig ist es, ADAM10 als essenziellen Regulator der podozytären Fußfortsatzprotein Proteolyse zu etablieren, indem die Untersuchungen auf die Proteolyse von uns neu identifizierter Substrate fokussieren (unter anderem an den membranöse Nephropathie Antigenen THSD7A und PLA2R1, -dystroglycan, und dem Mannose C-typ Rezeptor 2 der aus derselben Proteinfamilie stammt wie der PLA2R1). Unter Verwendung einfacher bis komplexer Zellkultursysteme, und unserer etablierten einmaligen Antigen-spezifischen membranöse Nephropathie Modelle in transgenen Mäusen mit Podozyten-spezifischem ADAM10-Knockout, und in isolierten Schweine Glomeruli sollen die vorgeschlagene Untersuchungen unser Wissen vertiefen hinsichtlich (1) der Vielfältigkeit Podozyten-spezifischer ADAM10 Substrate, (2) der Podozyten-spezifischen Regulationsprinzipien der ADAM10 Expression und Aktivierung, (3) der (patho)physiologischen Konsequenz der ADAM10-abhängigen Proteolyse der Podozyten-spezifischen Proteine, und (4) des therapeutischen Potentials einer ADAM10 Hemmung im Verlauf der membranösen Nephropathie. Unsere Untersuchungen werden zeigen, ob ADAM10 zentral und differenziell in der Pathogenese des Podozytenschadens involviert ist und ob ADAM10 ein neues therapeutische Ziel bei nephrotischem Syndrom darstellen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen