Untersuchungen zur Rolle von PGAM5 für die epitheliale Homöostase und beim kolorektalen Karzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Becker
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414209099

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist weltweit die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Abgesehen vom spontan auftretenden KRK, vor allem bei älteren Menschen, gibt es ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Sowohl das KRK als auch CED treten gehäuft bei genetisch suszeptiblen Individuen auf und die Pathogenese dieser Erkrankungen beinhalte die Dysregulation der Homöostase intestinaler Epithelzellen. Die Mechanismen der Krankheitsentstehung werden bislang jedoch nur unzureichend verstanden. Wir haben im vorliegenden Antrag das Molekül PGAM5 als Schlüsselfaktor der Regulation der zellulären Homöostase und des Zellüberlebens im Darm identifiziert. PGAM5 ist eine mitochondriale Phosphatase, die möglicherweise als Schlüsselstelle bei der Regulation mehrerer Zelltod-Signalwege und deren Verknüpfung mit mitochondrialem Stress und mitochondrialer Dynamik fungiert.Unsere Vordaten zeigen, dass PGAM5-defiziente Tiere anfälliger für epithelialen Zelltod und für den Verlust der Gewebehomöostase im Darm sind. Unsere vorläufigen Ergebnisse und erste Proteomdaten deuten außerdem auf eine Rolle von PGAM5 in der Entwicklung des KRK hin. Darüber hinaus zeigen unsere bisherigen Daten, dass PGAM5 sowohl im menschlichen als auch in murinen Tumoren stark hochreguliert ist. PGAM5-defizienten Tumorzellen zeigten eine signifikante Reduktion der Wnt / beta-Catenin-Signaltransduktion. Auf der Grundlage unserer vorläufigen Daten stellen wir die Hypothese auf, dass PGAM5 eine wichtige Rolle bei der Regulation der epithelialen Homöostase und bei der Entstehung des KRK spielt. Die molekularen Mechanismus, durch die PGAM5 diese Funktion ausübt und der Signalweg, der an diesen Prozessen beteiligt ist, sind bisher unbekannt.Um die funktionelle Rolle von PGAM5 in der Homöostase des Darmepithels und der Darmkrebs-Entwicklung besser verstehen zu können, möchten wir die Funktion von PGAM5 bei anhand von experimentellen Mausmodellen für das KRK untersuchen und relevante Signalwege und Interaktionspartner von PGAM5 in intestinalen Epithelzellen identifizieren. In vier Arbeitspaketen werden wir zunächst die funktionelle Rolle von PGAM5 für die Homöostase intestinalen Epithelzellen, sowie in experimentellen Modellen für das spontane und entzündungsabhängige KRK untersuchen. Darüber hinaus sollen die Untersuchungen PGAM5 regulierte Gene und Signalwege in intestinalen Epithelzellen und Tumorzellen identifizieren. Schließlich werden wir in einem translationalen Ansatz die Relevanz unserer Erkenntnisse für das KRK beim Menschen anhand von Patientengewebe und mittels eines Xenotransplantatmodells überprüfen. Unser Ziel ist ein besseres Verständnis der Funktion von PGAM5 für die Gewebehomöostase und für die Entwicklung von Darmkrebs. Wir sind zuversichtlich, dass unsere Studien klären können, ob die Beeinflussung der PGAM5-Expression oder -Funktion beim KRK therapeutisch wirksam sein könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen