Zelluläre metabolische Reaktionen des TIMP-1 Signalweg-induzierten Stressmimikry im Zusammenhang mit der Lebermetastasierung

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Krüger
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413212193

Metastasierung, die Verbreitung von Tumorzellen im Körper, und Kachexie, das Auszehrungssyndrom, das durch Gewichtsverlust durch Muskelatrophie und Verlust an Fettmasse gekennzeichnet ist, sind die Hauptursachen für die hohe Sterblichkeitsrate bei Pankreaskrebs. Neue Studien weisen darauf hin, dass beide Manifestationen der Krebskrankheit den Stoffwechsel und damit den ganzen Organismus beeinträchtigen. Tumorzellen haben wegen ihres schnellen Wachstums einen hohen Nährstoffbedarf, den sie oft bei sauerstoffarmen Bedingungen decken müssen, während die Kachexie mit Muskelprotein- und Fettabbau einhergeht. Unklar ist, ob es einen übergeordneten Regulator für beide Manifestationen gibt. Unsere vorherigen Arbeiten zeigen, dass Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) ein von Tumoren sezerniertes Protein ist, seine Blutspiegel mit der Progression der Lebermetastasierung bei Männern und der Kachexie korrelieren, und es über seine immer bekannter werdende zytokinische und proinflammatorische Funktion als Rezeptorligand die Homöostase der Leber und die metabolische Programmierung verschiedener Zelltypen verändert. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, systematisch in Mausmodellen und in vitro zu analysieren, ob TIMP-1 ein maßgeblicher Faktor ist, der über die Leber als zentrales den Metabolismus regulierendes Organ, auch prokachektische zelluläre metabolische Antworten steuert. Unsere vorläufigen Daten zeigen bereits einen Signalweg, über den TIMP-1 Hepatozyten metabolisch umprogrammieren kann. Ein Ziel in diesem Vorhaben ist es, mit Hilfe von unbefangenen Einzelzellkern-RNA-Analyse-, Transcriptomics- und Secretomics-Technologien zu klären, ob TIMP-1 auch andere hepatische Zellen so umprogrammiert, dass die Leber über die Ausschüttung von zu identifizierenden sezernierten Zytokinen und Metaboliten in Muskel- und Fettgewebe typische Kachexieparameter induziert. Da TIMP-1 systemisch im Blut vorliegt, ist es ein weiteres Ziel zu klären, ob und über welche der TIMP-1-Rezeptoren und Signalwege Muskel- und Fettzellen direkt von TIMP-1 umprogrammiert werden. Dazu zeigen unsere vorläufigen Daten, dass TIMP-1 den Lipidgehalt in Fettzellen signifikant erniedrigt und in Muskelzellen TIMP-1-abhängig Atrophiemarker induziert werden. Zusammengefasst erwarten wir völlig neue Einblicke in Mechanismen der Kachexiebildung beim Pankreaskrebs und würden mit der Identifizierung der zentralen Rolle von TIMP-1 dabei eine bessere Diagnostik unterstützen und Wege für effektivere systemische Therapien aufzeigen. Da TIMP-1 bei fast allen Krebsarten erhöht ist, erwarten wir eine breite Relevanz der Ergebnisse. Zudem ergibt sich aus unserer früheren Erkenntnis über die männerspezifische Erhöhung der TIMP-1-Spiegel bei Pankreaskrebs, sowie Arbeiten von anderen, dass Kachexie bei männlichen Patienten häufiger auftritt, ein zusätzlicher, hochaktueller Fortschritt, der bei der personalisierten Diagnostik und Therapie das Geschlecht berücksichtigt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen