Die Rolle des Stammzellfaktors LIN41 in der Funktion von Ependymzellen und der Entstehung von Hydrozephalie

• Antragsteller: Dr. F. Gregory Wulczyn
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413055300

Hydrozephalus ist die Bezeichnung für eine übermäßige Erweiterung der mit Liquor gefüllten Ventrikelsystem im Gehirn. Hydrozephalie kann entweder angeboren oder erworben sein und betrifft etwa 2 pro 1000 Kinder bei der Geburt. Um schwere Funktionsstörungen zu vermeiden ist häufig ein chirurgischer Eingriff zur Druckentlastung notwendig. Ursächlich beim primären Hydrozephalus kann eine Störung im Liquor-Haushalt oder eine Beeinträchtigung des Flüssigkeitsstroms sein. Obwohl Hydrozephalus bei Kindern eine vererbbare Komponente aufweist, sind die genetischen Ursachen bisher weitgehend unbekannt.Mutationen in derzeit bekannten Risiko-Genen tragen höchstwahrscheinlich nur teilweise zur Entstehung des nicht-syndromalen Hydrozephalus bei. Syndrome Formen des kongenitalen Hydrozephalus sind häufig entweder mit Neuralrohrdefekten (NTDs) oder Ziliopathien wie beispielsweise dem Bardet-Biedl-Syndrom assoziiert. Studien in der Maus ergaben, dass sich die genetische Steuerung für die Morphogenese des Neuralrohrs und des Ventrikelsystems signifikant überlappen. Zum Beispiel kann die Störung mehrerer NTD-assoziierter Signalwege zu einem Hydrozephalus ohne Neuralrohrdefekt führen. Ziliopathien können mit Defekten in primären oder beweglichen Zilien zusammenhängen, die beide zu einem Hydrozephalus führen können. Während das primäre Zilium vor allem Zellwachstum und morphogene Signalübertragung koordiniert, sind bewegliche Zilien mitverantwortlich für die Liquorzirkulation. Wir untersuchen die entwicklungsspezifischen und molekularen Funktionen des Lin41-Genprodukts. Verlust der Lin41-Genfunktion in der Maus führt zu embryonaler Letalität und Neuralrohrdefekten. Als möglicher Ursache für den NTD-Phänotyp ist einen Defekt in der zeitlichen Steuerung der Neurogenese ermittelt worden. Unsere Studien weisen darauf hin, dass Lin41 sowohl im miRNA-Signalweg als auch bei der p53-vermittelten Apoptose als Suppressor wirkt. Um die Funktion von Lin41 besser zu verstehen, haben wir eine konditionale Mausmutante entwickelt und die Effekte einer gezielten Deletion in Vorläuferzellen des dorsalen Telencephalons mit Emx1-Cre analysiert. Bisher konnten wir keine Beeinträchtigung der kortikalen Neurogenese feststellen. Allerdings entwickeln etwa 25% der betroffenen Mutanten einen Hydrozephalus. Wir haben zuvor gezeigt, dass Lin41 spezifisch in Ependymzellen des postnatalen Gehirns exprimiert wird. In diesem Antrag stellen wir ein Forschungsprogramm vor, das die Defekte hinsichtlich der ependymalen Ziliogenese und Funktion, die wir beobachtet haben, genauer erforschen soll. Hierfür werden wir unsere konditionale Mausmutante für in-vivo Studien nutzen und parallel für mechanistische Studien auf molekularer Ebene ein primäres Ependymzellkulturmodell einsetzen. Diese Modellsysteme ermöglichen es uns neue genetische Signalwege und Mechanismen zu erschließen, die in der Pathogenese des Hydrozephalus eine Rolle spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen