Zinksignale und Metallothionein Sub-/Isoformexpression bei Brustkrebs: Implikationen für Prognose und Therapie

• Antragsteller: Professor Dr. Hajo Haase
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 412300838

Dieser Antrag stellt den deutschen Teil eines gemeinsamen Forschungsprojekts im Rahmen des Kooperationsprogramms von DFG und der Czech Science Foundation (GACR) dar. Er erfolgt in Zusammenarbeit mit Prof. Vojtech Adam, dem Leiter der Abteilung für Chemie und Biochemie der Technischen Universität Brünn in der Tschechischen Republik. Unsere beiden Gruppen verbindet die langjährige Erfahrung bei der Untersuchung der biologischen Funktionen von Zink und dessen wichtigstem intrazellulären Bindungsprotein, Metallothionein (MT). Die Bindung von Zink an MT wird durch die Expression verschiedener Isoformen des Proteins, sowie post-translationale Modifikationen wie die Oxidation von Thiolgruppen des Cysteins und durch Polymerisation reguliert. Das essentielle Spurenelement Zink ist Bestandteil von mehr als 300 Enzymen und einer noch höheren Anzahl weiterer Proteine, insbesondere Transkriptionsfaktoren. Weiterhin ist Zink ein intrazellulärer Botenstoff, der die Aktivierung, Proliferation und das Überleben von Säugerzellen kontrolliert. Dem Zink/MT System könnte daher eine kritische Rolle beim Wachstum von Krebszellen zukommen. Das beantragte Projekt soll daher die Rolle von Zink und MT in verschiedenen Arten von Brustkrebs (BKr) aufklären, basierend auf Zelllinien, die als in vitro Modellsysteme für die verschiedenen Subtypen verwendet werden. Wir werden zunächst die Gehalte und intrazelluläre Verteilung von freiem und Gesamtzink, sowie der verschiedenen MT Spezies darstellen. Darauf aufbauend werden wir die Rolle der Zink-abhängigen Signaltransduktion für die Proliferation und das Überleben von BK untersuchen, insbesondere nach Stimulation von Rezeptoren mit besonderer Relevanz für BKr, und zwar der Rezeptoren für Epidermal Growth Factor, Progesteron, und Östrogen. Wir werden weiterhin mögliche gegenseitige Effekte zwischen häufig verwendeten Zytostatika (Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid) und dem Zink/MT System aufklären. Dies betrifft sowohl die Wirkung der Zytostatika auf die Gehalte an Zink und MT und die Zink-abhängige Signaltransduktion, als auch den Einfluss des Zink und MT Status auf die Wirkung der Zytostatika auf Wachstum, Zellzyklusverteilung und Lebensfähigkeit der BKr Zellen. Im letzten Teil werden wir die Verteilung von Zink in Gewebe- und Tumorschnitten aus einem Mausmodell (Tierexperimente werden durch die Partnerarbeitsgruppe in Brno durchgeführt) sichtbar machen, um die vorherigen in vitro Ergebnisse mit Zellen aus einer in vivo Umgebung zu vergleichen. Zusammen sollen unsere Ergebnisse die Bedeutung von Zink und MT in den einzelnen BKr Subtypen aufklären, um die Grundlage für eine Entwicklung neuer prognostischer und therapeutischer Anwendungen zu schaffen. Das letztendliche Ziel ist die Verwendung der Verteilung und Speziierung von Zink und MT bei der Klassifizierung von BKr Subtypen, sowie von zinkabhängigen Signalen als möglichen Angriffspunkt für die Beeinflussung von Wachstum und Überleben von BKr Zellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Tschechische Republik
• Kooperationspartner: Professor Dr. Vojtech Adam