Die Heterogenität des adulten hämatopoetischen Stammzellen-Pools in verschiedenen Organen und seine Veränderung unter Stress

• Antragstellerin: Dr. Nicole Mende
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411695144

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) sind die Vorläufer aller Blutzellen unseres Körpers und ihre Transplantation ist häufig die einzige therapeutische Alternative zur Behandlung von Erkrankungen des Blutsystems. Obwohl die HSCs des Menschen seit mehr als 30 Jahren für klinische Transplantationen eingesetzt werden, ist ihre Biologie bisher nur wenig erforscht. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass der hämatopoetische Stammzellen-Pool nicht homogen ist und dass es verschiedene Subpopulationen mit unterschiedlichen Funktionen und molekularen Eigenschaften gibt. Es wird weiterhin angenommen, dass die ordnungsgemäße Regulierung dieser HSC-Subpopulationen essentiell ist, um die Blutbildung lebenslang aufrecht zu erhalten. Dennoch ist bisher sehr wenig über die Subpopulationen von menschlichen HSCs und deren Beitrag zur gesunden Blutbildung sowie zu Stress-Antworten und zu Bluterkrankungen bekannt.Das Ziel dieser Studie ist es die Einzelzell-Komposition des humanen HSC-Pools innerhalb der drei wichtigsten Organe der erwachsenen Blutbildung (Knochenmark, peripheres Blut, Milz) im stationären Zustand und unter Stressbedingungen umfassend zu charakterisieren. Durch die Verbindung von hochmodernen funktionellen Analysen und Einzelzell-Sequenzierung, werde ich zuerst das Differenzierungspotential und die Transkriptionsprogramme in menschlichen HSCs im Stationärzustand untersuchen. Damit wird eine integrative Karte der phänotypischen, funktionellen und molekularen HSC-Landschaft über mehrere gesunde erwachsene Gewebe hinweg generiert. Mithilfe dieses Stammzellen-Atlasses werde ich dann neue HSC-Subpopulationen identifizieren und ihre funktionellen Eigenschaften in vitro und mit Hilfe von Xenotransplantation in vivo untersuchen. Außerdem werde ich gewebe-spezifische und populations-spezifische Transkriptionsnetzwerke, sowie gemeinsam genutzte Stammzellen-Programme, bioinformatisch bestimmen. Diese werden eine fundamentale Grundlage für weitere Forschungen an Stammzellen und im Bereich der Blutbildung schaffen. Weiterhin werde ich untersuchen, inwiefern Stress die Zusammensetzung der menschlichen HSC-Subpopulationen verändert. Vorläufige Experimente konnten eine neuartige HSC-Subpopulation identifizieren, welche nur im Blut von Personen vorkommt, die regelmäßig Blutplättchen spenden. Unter Zuhilfenahme ähnlicher Methoden wie zuvor beschrieben, werde ich die Eigenschaften und die molekularen Signale welche das Auftreten und die Regulation diese Subpopulation vermitteln, genauer untersuchen. Zusammenfassend wird dieses Projekt unser mechanistisches Verständnis der Biologie menschlicher HSCs im Stationärzustand und unter Stress erheblich voranbringen. Dadurch wird es neue Wege in der regenerativen Medizin und für Strategien zur Behandlung von Bluterkrankungen öffnen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Elisa Laurenti, Ph.D.