Struktur basierte Entwicklung hochaffiner TAS2R14 Liganden

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Gmeiner
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411678638

TAS2Rs sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, welche die Wahrnehmung von bitterem Geschmack vermitteln. Es gibt zunehmende Hinweise auf eine Expression dieser chemosensorischen Rezeptoren außerhalb der Mundhöhle. Insbesondere wurde der Subtyp TAS2R14 auf der glatten Atemwegsmuskulatur beim Menschen gefunden, der damit ein neues Target für die Behandlung von Atemwegserkrankung sein könnte. Die Details der Signalübertragung durch Bitterstoffrezeptoren sind jedoch nur unzureichend verstanden. Ebenso mangelt es bisher an Strukturinformationen für diese Rezeptorfamilie. Ziel des beantragten Projektes ist die Entwicklung von hoch affinen Agonisten und Antagonisten für TAS2R14. Verbindungen dieses Typs sollen relevante biologische, physiologische und strukturelle Studien ermöglichen und einen entscheidenden Einfluss auf die Wirkstoffentwicklung haben. Durch eine intensive Zusammenarbeit zwischen dem Labor von Prof. Peter Gmeiner in Deutschland mit langjähriger Erfahrung auf dem Gebiet der Entwicklung von GPCR Liganden und dem Labor von Prof. Masha Niv in Israel, das eine große Expertise bei computergestützten Methoden besitzt, insbesondere für Bitterstoffrezeptoren und Liganden, soll diese Zielsetzung effektiv verfolgt werden. Die Entwicklung und Synthese von hoch affinen TAS2R14 Liganden soll durch eine Kombination aus in vitro Screening von Substanzbibliotheken, Docking von großen, virtuellen Datenbanken und Leitstrukturoptimierung erfolgen. Wir möchten unsere Hits aus dem Screening zusätzlich für die Weiterentwicklung von Strukturmodellen des TAS2R14 verwenden, um dadurch eine computergestützte Analyse von noch größeren Datenbanken mit Millionen chemisch verschiedenster Moleküle zu ermöglichen. Eine detaillierte pharmakologische Untersuchung der Hits in zellbasierten Assays für G-Protein Aktivierung und beta-Arrestin Rekrutierung wird zusätzlich neue Erkenntnisse über die Signalweiterleitung der TAS2R Familie liefern, insbesondere im Hinblick auf „biased agonism“ (funktionelle Selektivität). Leitstrukturoptimierung und weitere strukturelle Modifikationen werden hoch affine TAS2R14 Liganden sowie einen spezifischen Radioliganden und kovalente Liganden zugänglich machen. Letztere könnten besonders nützlich für die Konstruktion stabiler Rezeptor-Ligand Komplexe im Rahmen der Strukturaufklärung sein. Die neu entwickelten TAS2R14 Liganden werden von großem Interesse für die Wirkstoffentdeckung, Lebensmittelwissenschaft und auch für die Strukturbiologie sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel, USA
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Masha Niv, Ph.D.
• Kooperationspartner: Professor Brian Kobilka, Ph.D.; Professor Brian Shoichet, Ph.D.