Maßschneidern eines membran-aktiven Peptides mit doppelter biologischer Aktivität

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ines Neundorf
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410897008

Die Anzahl an Menschen, die an Krebs oder Infektionen mit multi-resistenten Keimen leiden, steigt stetig, und beide Krankheitsbilder zählen zu den hauptsächlichen gegenwärtigen wie zukünftigen Todesursachen. Antimikrobielle Peptide (AMPs) sind Teil des angeborenen Immunsystems, strukturell sehr divers und agieren schnell gegen eindringende Mikroorganismen. Aufgrund ihres alternativen Wirkmechanismus im Vergleich zu konventionellen Antibiotika, werden sie als vielversprechende Waffen im Kampf gegen Infektionen gesehen. Darüber hinaus hat man für diese kationischen AMPs eine doppelte Aktivität gefunden; neben ihrer antimikrobiellen Aktivität, können viele dieser Peptide auch effektiv die Proliferation von Krebszellen verhindern. In letzter Zeit gab es daher ein wachsendes Interesse an diesen Molekülen und ihrer Weiterentwicklung zu neuen biologischen Wirkstoffen.Seit einigen Jahren beschäftigen wir uns mit zellpenetrierenden Peptiden, die ebenfalls in die Gruppe dieser katonischen membran-aktiven Peptide fallen und strukturell mit ihnen verwandt sind. Kürzlich konnten wir das CPP sC18 so modifizieren, dass es selektiv Krebszellen ansteuert. Außerdem konnte sC18 intrinsisch so verändert werden, dass eine deutliche antibakterielle und anti-Krebs Aktivität resultierte. Ziel des Projektes ist es diese Beobachtungen weiter zu untersuchen und sC18 gegenüber beiden Aktivitätsspektren, antimikrobiell und anti-Krebs, weiter maßzuschneidern. Um das zu erreichen, werden verschiedene neue lineare sowie zyklisierte Schlüsselpeptide generiert, die sich im Verhältnis sowie der Ausrichtung ihrer hydrophilen und hydrophoben Reste unterscheiden. Ziel ist es (i) die molekularen Ursachen ihrer Aktivität aufzudecken, (ii) dadurch Nebenreaktionen zu eliminieren und (iii) ihre Stabilität in humanem Serum zu erhöhen. Wir werden dazu die Peptide hinsichtlich ihrer antimikrobiellen und anti-Krebs Aktivität testen, die zugrundeliegenden Mechanismen aufklären, ihre Fähigkeit als Wirkstofftransporter untersuchen, sowie ihre Wirksamkeit gegenüber intrazellulären Bakterien und bakteriellen Biofilmen prüfen. Basierend auf den Ergebnissen sollen geeignete sC18 Sequenzen gefunden werden, die für die weitere Entwicklung von effizienten Wirkstoffen gegen zwei der schwerwiegendsten humane Krankheiten eingesetzt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen