Ist Kalzium alles? Die Rolle von Ca2+ und G-Protein gekoppelten Rezeptoren in der Zilien-Signalgebung

• Antragsteller: Dr. Christoph Schartner
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410208501

Primäre Zilien sind solitäre, unbewegliche, antennenartigen Strukturen, die sich auf der Oberfläche nahezu aller Säugerzellen befinden. Durch ihre ubiquitäre Abundanz und die hohe Anzahl spezifischer Ionenkanäle und Rezeptoren übernehmen Zilien wichtige Funktionen in der Signaltransduktion und Zellkommunikation. Defekte in der ziliaren Signaltransduktion haben weitreichende Folgen und führen häufig zu Erkrankungen, sogenannten Ziliopathien. Diese reichen von angeborenen Herzfehlern, über polyzystische Nierenerkrankung bis hin zu Schädigungen des Nervensystems. Viele dieser Erkrankungen entstehen während der embryonalen Entwicklung, wie beispielsweise angeborenen Herzfehler. Jüngere Studien weisen auf eine zentrale Rolle der Zilien-Signalgebung in der Ausprägung der Links-Rechts Asymmetrie im Embryo hin. Fehler in dieser Asymmetrie-Ausprägung haben weitreichende Folgen für die spätere, korrekte Anlage der Organsysteme und führen zu verschiedenen Erkrankungen, wie angeborenen Herzfehlern. Es ist bisher nicht bekannt, welche Signale von Zilien detektiert werden und wie diese im Zilium weitergeleitet werden. Nachdem durch die gastgebende Arbeitsgruppe die bisher vorherrschende Hypothese einer mechanische Signaltransduktion widerlegt werden konnte, steht nun die chemosensorische Signalweiterleitung durch Zilien im embryonalen Knoten im Fokus der aktuellen Forschung. In diesem Projekt wird die fundamentale Rolle primärer Zilien in der Entstehung der Links-Rechts Asymmetrie während der Embryonalentwicklung mit dem besonderen Fokus auf ziliare G-Protein gekoppelte Rezeptoren und die ziliare Kalziumsignalweiterleitung erforscht. Im Mittelpunkt des Projekts steht der embryonale Knoten als Modellsystem. Erstmals wird dabei das Transkriptom der verschiedenen Zelltypen im embryonalen Knoten auf potenzielle Liganden und Rezeptoren in Zilien hin untersucht, die ein Asymmetriesignal vermitteln bzw. detektieren können. Mit Hilfe von chemogenetischen und optogenetischen Werkzeugen werden verschiedene Signalwege innerhalb primärer Zilien manipuliert und die Auswirkungen auf die Genexpression bekannter Symmetriefaktoren untersucht. Die Aufklärung dieser Signalwege in primären Zilien ist von höchstem Interesse, um die grundlegende Funktionen primärer Zilien in den oben beschriebenen Geweben besser zu verstehen und davon abhängige Ziliopathien in Zukunft besser therapieren zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Markus Delling