Einfluss von Radiochemotherapie auf und zugrundeliegende Mechanismen der PD-L1, PD-L2 und EGF-R Expression sowie die Konsequenzen für die Kombination mit Vakzinierung und PD-1 Hemmung

• Antragstellerin: Anja Derer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409923888

Patienten mit dem hoch-malignen Glioblastoma multiforme (GBM) haben eine sehr schlechte Prognose mit einer medianen Überlebensrate von nur 15 Monaten sowie einer Rückfallwahrscheinlichkeit von 95%, weshalb die Verbesserung der Therapieoptionen dringend notwendig ist. Derzeitige Therapieansätze beinhalten sofern möglich eine Resektion mit darauffolgender Radiochemotherapie, um den Großteil der Tumormasse zu entfernen, die Tumorzellproliferation zu hemmen und die Tumorzellen zu töten. In den vergangenen Jahren haben vor allem Fallberichte gezeigt, dass systemische, gegen den Tumor gerichtete Immunantworten durch eine Radiotherapie (RT) erzielt werden können; allerdings ist dies kein häufig beobachtetes Ereignis. Es wurde bereits gezeigt, dass eine RT die Immunogenität von Tumorzellen zwar erhöht, gleichzeitig aber die Expression sogenannter Immun-Checkpoint Moleküle wie dem programmed death ligand 1 (PD-L1) induziert, was sich wiederum nachteilig auf eine Immunaktivierung auswirkt. Unter normalen physiologischen Bedingungen unterdrückt PD-L1 die Funktion von T-Zellen um eine überschießende T-Zell Reaktion zu verhindern und damit zu einer gesunden Immunzell-Homöostase beizutragen. Das Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, den Wirkmechanismus des immunogenen Potentials von GBM Tumorzellen nach RT und insbesondere nach Radiochemotherapie (RCT) in Verbindung mit der Expression der Immun-Checkpoint Moleküle PD-L1 und PD-L2 sowie dem Epidermal Growth Factor Rezeptor (EGF-R) aufzuklären. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Kombination (A) einer konventionellen RCT-Behandlung (zur Abtötung und Generierung von primär immunogenen Tumorzellen) mit (B) einem monoklonalen anti-PD-1 Antikörper (für die Unterdrückung eines tumor-eigenen „Immun-Escape“ Mechanismus) sowie (C) einer neuartigen Vakzinierungsstrategie zur Induktion eines langfristigen immunologischen Gedächtnisses sowohl die kurzfristige anti-Gliom Immunantwort verbessert als auch die hohe Rezidivrate des GBM begrenzt. Wir werden die Oberflächen-Expression von PD-L1, PD-L2 und EGF-R auf GBM Zellen nach konventioneller RCT analysieren und deren Einfluss auf die lymphoide und myeloide Immunantwort untersuchen. Des Weiteren werden die molekularen Signalkaskaden zur Expression von PD-L1, PD-L2 und EGF-R nach RCT analysiert. Außerdem werden die zellulären Mechanismen nach experimenteller Vakzinierung mit autologen, mit hydrostatischem Hochdruck behandelten Tumorzellen in Kombination mit RCT und PD-1 Inhibierung im orthotopen GL261 Mausmodell aufgeklärt. Dieses Vorhaben wird zu einem besseren Verständnis und einer Optimierung einer multimodalen Radioimmuntherapie gegen diese fatale Tumorerkrankung beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr.-Ing. Benjamin Frey