Hemmung der Adenosin-vermittelten Immunsuppression in Hirnmetastasen zur Überwindung von Resistenzen gegen Immuntherapien

• Antragstellerin: Professorin Lisa Sevenich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405993611

Viele Krebserkrankungen können dank intensiver Forschung und den daraus resultierenden Therapiefortschritten erfolgreich behandelt werden. Metastasen stellen jedoch weiterhin die Haupttodesursache von Tumorpatienten dar, da die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten nur begrenzt wirksam sind. Neuartige Therapieformen greifen Eigenschaften von tumor-assoziierten Zellen an. Das Ziel dieser Therapien besteht darin, tumor-fördernde Funktionen zu blockieren oder die anti-tumor Wirkung zu stärken. Die Tumormikroumgebung in Hirnmetastasen zeichnet sich durch einen hohen Anteil myeloider Zellen und einer geringen bis moderaten Infiltration von Lymphozyten in Abhängigkeit des Primärtumors aus. Die Wirksamkeit von T-Zell-gerichteten Immuntherapien wird hierbei häufig durch das immunsuppremierende Milieu in Hirnmetastasen unterdrückt. Diese Wirkung wird vorwiegend durch monozytäre Makrophagen vermittelt. Transkriptomsanalysen zeigten eine starke Induktion unterschiedlicher Komponenten des Purinoms in Tumorzellen und Immunzellen in Hirnmetastasen. Dies deutet auf eine entscheidende Beteiligung des Adenosin-Signalwegs in der Immunsuppression und T Zellerschöpfung hin. Wir nutzen genetische und pharmakologische Strategien, um unterschiedliche Komponenten des Purinoms stillzulegen. Das Ziel besteht darin, die adenosin-vermittelte Immunsuppression in eine purin-getriebene Entzündung umzuwandeln und somit optimale Voraussetzungen für eine T-Zell-Reaktivierung in Hirnmetastasen zu schaffen. Unsere Daten bestätigen eine zentrale Rolle des Adenosinsignalwegs in der Unterdrückung von anti-tumor Immunantworten in Hirnmetastasen. Dieser Effekte konnte durch eine pharmakologische Hemmung der Nukleotidasen CD39 und CD73 sowie des Adenosinrezeptors A2a rückgängig gemacht werden. Zusätzliche Behandlung mit Ganzhirnbestrahlung führte zu einer weiteren signifikanten Verbesserung der Überlebensrate. Die Gabe von aPD1 als Monotherapie oder in Kombination mit Strahlentherapie führte hingegen zu keiner weiteren Verbesserung der Therapieantwort im Zusammenhang mit einer Hemmung des Adenosinsignalwegs. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass die Hemmung dieses metabolischen Immuncheckpunkts in Kombination mit Strahlentherapie eine vielversprechende Strategie zur Tumorkontrolle in Hirnmetastasen darstellt. Allerdings sind weiterführende Analysen notwendig, um die Strategien zur T Zellreaktivierung durch Immuncheckpunkt-Blockade im Zusammenhang mit einer Hemmung des Adenosinsignalwegs zu verbessern. Wir planen daher, eine detailierte Untersuchung der Auswirkungen einer Veränderung des Purinoms auf den Immunstatus in Hirnmetastasen. Unser Ziel besteht darin, durch diese Erkenntnisse verbesserte Therapieansätze zu entwickeln, die gewebsspezifische Resistenzmechanismen überwinden und somit Hürden durchbrechen, die die Wirksamkeit von Immuntherapien in Hirnmetastasen herabsetzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen