Entwicklung und Anwendung optimierter Kardio-spezifischer AdVektor-basierter Systeme zur in Situ Etablierung eines Biologischen Herzschrittmachers

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Robert David; Professorin Dr. Brigitte M. Pützer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405043883

Dieses Projekt zielt auf die Entwicklung eines "Biologischen Herzschrittmachers" als therapeutischer Ansatz bei Herzerkrankungen ab, die man unter dem Begriff "Sick-Sinus-Syndrom" zusammenfasst. Wir beabsichtigen dabei, einen biologischen Herzschrittmacher durch "Direkte Reprogrammierung" von Arbeitsmyokardzellen mit optimierten Programmierungsfaktor-Kombinationen zu generieren. Diese werden mit Hilfe unserer SMART Adenovirus Technologie, die höchste Spezifität, Effizienz und Sicherheit von high capacity AdVektoren mit bi-spezifischen Adaptorproteinen, Pseudotypisierung und magnetischen Nanopartikeln verbindet, in die Zielzellen eingebracht. Der vorgesehene Ansatz erlaubt die in situ Veränderung der Zellen in vivo. Das Konzept wird zunächst für in vitro kultivierte, murine PSC-abgeleitete Kardiomyozyten angewandt. Dabei werden murine PSC-abgeleitete Herzschrittmacherzellen, die über unseren etablierten "Vorwärts-Programmierungsansatz" erzeugt werden, als Referenz für physiologische und funktionale Parameter dienen. Der Ansatz wird dann auf ein präklinisches Mausmodell des Sick-Sinus-Syndroms und ein ex vivo-Modell porciner Herz-Slice-Kulturen übertragen. Zudem werden hier neue Faktoren, die wir kürzlich in RNAseq-Analysen von "vorwärts-programmierten" murinen Herzschrittmacherzellen identifiziert haben, hinsichtlich ihres Potenzials zur direkten Reprogrammierung validiert. Das beschriebene Konzept ist wissenschaftlich einzigartig und von höchster klinischer Bedeutung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen