Interaktion von Shiga Toxin mit primären humanen intestinalen und renalen Epithelzellen: Glykovesikel als neuartige Toxin-Inhibitoren

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Müthing
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404813761

Das von EHEC produzierte Shiga Toxin (Stx) verursacht lebensgefährliche Komplikationen wie beispielsweise das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS), wobei allgemein davon ausgegangen wird, dass diese hauptsächlich auf die Stx-vermittelte Schädigung von Endothelzellen der Nieren und des Gehirns zurückzuführen sind. Wir konnten unlängst zeigen, dass neben Endothelzellen auch humane Kolon- und Nierenepithelzelllinien die Stx Glykosphingolipid (GSL)-Rezeptoren Globotriaosylceramid (Gb3Cer) und Globotetraosylceramid (Gb4Cer) exprimieren und sensitiv gegenüber den klinisch hochrelevanten Stx1a- und Stx2a-Subtypen sind. Neueste Ergebnisse weisen darauf hin, dass auch bislang weniger untersuchte primäre humane Epithelzellen des Kolons und der Niere Stx-Rezeptoren aufweisen. Das Ziel dieses Projektes besteht darin, für beide primäre Epithelzell-Typen aufzuklären (1) welche Gb3Cer- und Gb4Cer-Lipoformen exprimiert werden und ob die Stx-bindenden GSL mit lipid rafts assoziiert sind, (2) wie die Stx-GSL-Interaktion unter Verwendung von lipid raft-analogen Membranen aus den Epithelzellen in Echtzeit abläuft, (3) wie und in welchem Ausmaß Stx1a und Stx2a primäre Kolon- und Nierenepithelzellen schädigen und (4) ob die Stx-vermittelte Zellschädigung und die molekulare Interaktion von Stx mit den genuinen GSL-Rezeptoren mit neu entwickelten Stx-bindenden Neoglykolipiden, die in Vesikeln inseriert als Glykovesikel appliziert werden, kompetitiv inhibiert werden können. Das Projekt könnte die Entwicklung neuer Optionen zur Prävention und Therapie von EHEC-verursachten Infektionen fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen