Die Immunmetabolische Reprogrammierung humaner T-Zellen durch Exosomen der Chronisch-Lymphatischen Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Dimitrios Mougiakakos
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404074532

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die Leukämie mit der höchsten Inzidenz im Erwachsenenalter. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu ( = medianes Erkrankungsalter ist 72 Jahre) und führt zu ca. 3000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland. Die Behandlung reicht von abwartendem Beobachten bis zur Chemo-Immuntherapie. Heilung kann nur mit der Stammzelltransplantation vom Fremdspender erreicht werden. Ein großer Teil der Patienten ist für eine solche Behandlung bei hohem Lebensalter und signifikanten Komorbiditäten ungeeignet. Aus diesem Grund ist es notwendig, existierende Immuntherapien (von geringer Toxizität) zu optimieren und gleichzeitig neue Ansätze zu entwickeln, um die therapeutischen Optionen zu erweitern. Die CLL ist durch Immundefekte charakterisiert, die zur Infektneigung und inadäquaten anti-Tumor-Immunantwort beitragen. Diese Veränderungen werden durch reziproke Interaktion zwischen malignen und nicht-malignen Zellen der Mikroumgebung verursacht. T-Zellen in CLL Patienten weisen quantitative und qualitative Charakteristika auf, die nur eingeschränkt die Bekämpfung maligner Zellen erlauben. Die meisten dieser Störungen werden auch in T-Zellen gesunder Spender gesehen, wenn sie mit CLL-Zellen kultiviert wurden. Damit wird die immunsuppressive Wirkung von CLL-Zellen unterstrichen. Aktuelle Beobachtungen weisen zusätzlich auf Stoffwechselstörungen in CLL T-Zellen hin: nach Stimulation bleibt die energetische Umstellung auf aerobe Glykolyse, einem Prärequisit für optimale T-Zell Aktivierung, aus. Eine Wiederherstellung glykolytischer Kompetenz führt zur verbesserten Immunantwort, was auf eine Verknüpfung zwischen metabolischer und immunologischer Fitness hinweist. In der Zellkommunikation spielen extrazelluläre Vesikel wie Exosomen eine wichtige Rolle. Während ihrer Biosynthese werden sie mit verschiedenen biologisch aktiven Molekülen wie Zytokinen oder RNA (u.a. mikroRNA/miR) beladen. CLL-Zellen setzen kontinuierlich Exosomen frei, die von Monozyten und T-Zellen aufgenommen werden. CLL-Exosomen weisen eine für sie typische miR-Signatur auf und wir konnten zeigen, dass ein miR-Transfer via CLL-Exosomen zu immunmetabolischen Veränderungen in Monozyten führt, die die (therapeutische) Antikörper-vermittelte Eradikation von CLL-Zellen deutlich abschwächte. Zusammenfassend stellt Stoffwechsel eine Determinante für die T-Zell Funktion dar. Es ist ein Instrument immunologischer Feinjustierung. Tumorzellen kapern diesen physiologischen Regelkreis und begünstigen damit Tumorevasion. Unsere vorläufigen Daten deuten auf einen durch CLL Exosomen vermittelten Eingriff in den Stoffwechsel von T-Zellen hin. Wir wollen prüfen, welche metabolisch-funktionelle Interferenzen durch CLL Exosomen in T-Zellen verursacht werden. Unser Ziel ist es, immunmetabolische Veränderungen der CLL zu kartieren, um neue Biomarker für Immundefizienz zu identifizieren und daraus Strategien zur metabolischen Modulation im immuntherapeutischen Kontext abzuleiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen