Untersuchung des Einflusses einer beatmungsinduzierten pulmonalen Inflammationsreaktion auf die epithelial-mesenchymale Einheit der sich entwickelnden Lunge am Modell der Langzeitventilation der neugeborenen Maus.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die chronische Lungenerkrankung frühgeborener Kinder gehört zu den häufigsten Ursachen akuter und chronischer respiratorischer Erkrankungen und Langzeithospitalisationen im frühen Kindesalter, deren Langzeittolgen bis in das Erwachsenenalter reichen. In dem histologischen Erscheinungsbild stehen die gestörte Ausbildung der Alveolen und des pulmonalen Gefäßbettes sowie ein pathologischer Umbau des bindegewebigen Lungengerüstes und eine „Fehlentwicklung" pulmonaler Leitstrukturen im Vordergrund. Der Einfluss verschiedener Risikofaktoren wie die Beatmung einer strukturell und funktionell unreifen Lunge, häufig in Kombination mit der Sauerstofftoxizität spielen hierbei eine wichtige Rolle. In dem Forschungsvorhaben wurden daher untersucht I) welchen Einfluß die mechanische Ventilation auf das Lungengerüst und insbesondere die epithelial-mesenchymale Einheit der Lunge und somit auf die gestörte Entwicklung der alveolären und vaskulären Strukturen hat und in welcher Weise II) die Beatmung eine Imbalance pro- und anti-inflammatorischer Faktoren in der Lunge induziert und wie diese die Ausbildung und Interaktion epithelialer und mesenchymaler Strukturen beeinflusst. In einem interventionellen Ansatz III) wurde untersucht, inwiefern die Einbringung spezifischer hemmender Substanzen diese pathologischen Umbauprozesse verhindern und somit ein physiologisches Fortschreiten der Lungenentwicklung ermöglichen können. Die Untersuchungen haben im Tierversuch belegt, dass der Umbau des Lungengerüstes, oder spezifischer der extrazellulären Matrix durch freigesetze Enzyme, sogenannte Elastasen eine zentrale Rolle in der Schädigung der neugeborenen Lunge durch die Beatmung spielt. Es kommt in der Folge zu einer Freisetzung von Proteasen, die diesen Umbauprozess weiter vorantreiben. Die wichtige Erkenntnis, dass es im Rahmen der Beatmung zu einer Aktivierung des TGF-ß (transforming growth factor beta) Signalweges kommt, könnte eine ursächliche Erklärung für die Entstehung der überschiessenden Elastinproduktion beispielweise durch Fibroblasten und der massiven Apoptose von Endothel- und Epithelzellen sein. Als Folge des pathologischen Umbaus der extrazellulären Matrix kommt es ebenso zu einer vermehrten Präsenz von neutrophilen Granulozyten und Monozyten in der Lunge, die durch die Freisetzung von Zytokinen zu dem Erhalt dieses Prozesses beitragen können. Die genannten negativen Effekte der Beatmung konnten durch den hemmenden Wirkstoff, den Serinelastaseinhibitor Elafin im Mausmodell verhindert werden. Dies wurde sowohl in einem transgenen Tiennodell als auch in einem Behandlungsversuch gezeigt. Ebenso konnte die durch die Beatmung induzierte deutliche Zunahme der Größe der Alveolen und die Reduktion ihrer Zahl und damit die Schädigung der Gasaustauschfläche durch den Serinelastaseinhibitor abgemildert werden. Diese Erkenntnisse können die Grundlage für die Durchführung einer klinischen Studie sein, deren Ziel es ist, durch die Applikation von Elafin oder vergleichbarer Substanzen, die zur Hemmung der Elastaseaktivität führen, eine Besserung des pulmonalen Befundes unter Beatmung in neu- und frühgeborenen Kindern zu erreichen und somit die Ausprägung und die Inzidenz der chronischen Lungenerkrankung zu reduzieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Adverse Pulmonary Effects of Mechanical Ventilation (MV) Are Blunted in Transgenic Newborn Mice That Over-Express the Serine Elastase Inhibitor Elafin. European Society for Pediatric Research Annual Meeting. Hamburg. Acta Paed 2009;98 (Suppl. 460): 1-278
Hilgendorff A, Parai K, Ertsey R, Mokres L, Rey-Parra GJ, Thebaud B, Jain N, Navarro E, Rabinovitch M, Bland R
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Adverse Pulmonary Effects of Mechanical Ventilation (MV) Are Blunted in Transgenic Newborn Mice That Over-Express the Serine Elastase Inhibitor Elafin. Pediatric Academic Societies' Annual Meeting. Baltimore. E-PAS 2009:4735.2
Hilgendorff A, Parai K, Ertsey R, Mokres L, Rey-Parra GJ, Thebaud B, Jain N, Navarro E, Rabinovitch M, Bland R
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Mechanical Ventilation (MV) for 24 Hours Disrupts VEGF Signaling, Induces Apoptosis and Inhibits Formation of Alveoli and Lung Blood Vessels in Newborn Mice. American Thoracic Society International Conference, San Diego, Am J Respir Crit Care Med 179;2009:A4109
Hilgendorff A, Parai K, Mokres L, Ertsey R, Alvira CM, Bland R
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Mechanical Ventilation for 24h (MV-24h) with Either Air or 40%-O2 Induces Apoptosis and Causes Failure of Alveolar Septation and Angiogenesis in Lungs of Newborn Mice. European Society for Pediatric Research Annual Meeting. Hamburg. Acta Paed 2009;98 (Suppl. 460): 1-278
Hilgendorff A, Parai K, Mokres L, Ertsey R, Alvira C, Bland R
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Adverse Pulmonary Effects of Mechanical Ventilation in Newborn Mice Are Prevented or Attenuated by the Serine Elastase Inhibitor Elafin. American Thoracic Society International Conference, New Orleans, Am J Respir Crit Care Med 181:2010:A3893
Hilgendorff A, Parai K, Mokres L, Ertsey R, Jain N, Starche B, Rabinovitch M, Bland R
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Attenuierung der negativen Beatmungseffekte auf die Lunge der neugeborenen Maus durch die Expression des Serinelastaseinhibitors Elafin. 46. Arbeitstagung für Pädiatrische Forschung Göttingen, Eur J Pediatr. 2010
Hilgendorff A, Parai K, Ertsey R, Starcher B, Jain N, Rabinovitch M, Bland R
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Prolonged Mechanical Ventilation with Air Induces Apoptosis and Causes Failure of Alveolar Septation and Angiogenesis in Lungs of Newborn Mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010 Jan;298(1):L23-35
Mokres LM, Parai K, Hilgendorff A, Ertsey R, Alvira CM, Rabinovitch M, Bland RD
