Molekulare und funktionelle Charakterisierung des Interfaces zwischen normalen und malignen Plasmazellen und Knochenzellen – von der Einzel-Zell-Analyse der wechselseitigen Interaktionen zu deren klinischen Implikationen für die Knochenerkrankung und das Überleben beim Multiplen Myelom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Regina Ebert, seit 9/2020
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401358321

Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung maligner Plasmazellen, die sich im Knochenmark ausbreiten und akkumulieren und Knochensubstanzdefekte sowie Angiogenese induzieren. Diese Eigenschaften sind anderen malignen Erkrankungen gemein. Zwei Unterschiede bestehen: Myelomzellen siedeln (MMC) in der „natürlichen Umgebung“ ihres physiologischen Pendant, der Knochenmark-Plasmazellen (BMPC), und sie nutzen, wie von uns gezeigt, zumindest zum Teil physiologische Plasmazell-Funktionen zur Implementierung ihres malignen Verhaltens hinsichtlich des Eingriffs in den Knochenstoffwechsel. MMC wie BMPC sind hinsichtlich des Überlebens stark von der Unterstützung anderer Zellen, kollektiv als „Nische“ bezeichnet, abhängig. In vitro konnten wir in Kokulturen von MMC mit mesenchymalen Stromazellen (MSC)/Osteoblasten zeigen, dass dem eine physikalische Interaktion zugrunde liegt, die Expressions- und Verhaltensänderungen in beiden Zellpopulationen auslöst. Unserer Hypothese nach kreiert dies Nischen, induziert erhöhte zelluläre Adhäsion, supportiert Tumorzellen und blockiert Knochenformation, was Osteolysen und pathologische Frakturen bedingt. Nischen können Resistenzen und damit Residual Disease fördern. Wir konnten zeigen, dass diese Interaktion theranostisch genutzt werden kann wie durch Blockade des wnt-Antagonisten Sclerostin, was im murinen Myelom-Modell Osteoblastenzahl und Knochenneubildung stimuliert, oder durch Darstellung von Knochenläsionen durch Targeting des kontaktinduzierten KISS1R-System als putativem PET-Tracer.In diesem Antrag fokussieren wir auf Oberflächenmoleküle, die die Interaktion zwischen normalen und malignen Plasmazellen und MSC/Osteoblasten bedingen. Wir führen Einzelzell-Expressionsanalysen (zelluläre Heterogenität) und funktionale Untersuchungen der Interaktion mittels Raster-Kraft-Mikroskopie und CRISPR/CAS9 Screen durch, die kollaborativ in vivo im Myelom-Mausmodell validiert werden.In einem weiten Schritt werden wir unsere in vitro Ergebnisse auf eine große Kohorte molekular hinsichtlich maligner Plasmazellen sowie durch Ganzkörper-Bildgebung bezüglich Knochen-destruktion, Plasmazell-Infiltration und Angiogenese charakterisierter Myelompatienten beziehen. Wir konnten zeigen, dass die Verknüpfung von Ergebnissen auf nano/mikro- mit solchen auf makroskopischer Ebene sowohl als Relevanz-Filter fungieren, als auch zu prä-klinischer Anwendung führen kann. Zu ersterem konnten wir zeigen, dass Sklerostin in Osteozyten, nicht aber malignen Plasmazellen von 630 Patienten exprimiert ist. Zum anderen ermöglichte die Mit-Entwicklung des T-Zell bispezifischen Antikörpers EM801/901 gegen das BMPC/MMC Oberflächenantigen BCMA, der in Q1/18 in die klinische Testung eintritt, eine separate Antragstellung zur Entwicklung eines theranostischen BCMA-PET-Tracers. Wir werden im µBone Konsortiums ein kollaboratives Netzwerk mitgestalten zur Untersuchung von Fragen zur Myelomzell-Dissiminierung, Knochendestruktion und Angiogenese.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2084: µBONE: Kolonisierung und Interaktionen von Tumorzellen innerhalb des Knochenmilieus
• Ehemalige Antragsteller: Privatdozent Dr. Dirk Hose, bis 1/2020; Professor Dr. Franz Jakob, von 2/2020 bis 8/2020