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Projekt
Untersuchung der Rolle von ECM-produzierenden Stromazellen in der Knochenmetastasierung
Antragstellerin
Hind Medyouf, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401242005
Trotz vielversprechender Fortschritte in der Behandlung von primären Tumoren, stellen Metastasen weiterhin ein ernstes klinisches Problem und die Haupttodesursache für Krebspatienten dar. Brustkrebs metastasiert neben Lunge und Hirn vorwiegend in den Knochen. Das metastatische Potenzial von Tumorzellen hängt sowohl von tumorzell-intrinsischen als auch extrinsischen Faktoren ab. Daher ist die Aufklärung der extrinsischen Einflüße des Mikromilieus auf Tumorzellen essentiell, um mechanistische Einblicke in die Metastasierung zu erhalten. Es wird davon ausgegangen, dass altersbedingte Veränderungen der zellulären Nische im Knochen die Inzidenz von Knochenmetastasen bei älteren Patienten entscheidend beeinflussen. Allerdings ist derzeit wenig über die zellulären und molekularen Mechanismen bekannt, die das Verhalten disseminierter Tumorzellen in der metastatischen Knochennische beeinflussen. Eigene Daten der ersten Förderperiode weisen darauf hin, dass eine Verringerung des matrizellulären Glukoproteins „Secreted Protein and Rich in Cysteine“ (SPARC), eines der häufigsten nicht-kollagen Proteine im Knochen, Gefäß- und Knochenphänotypen hervorruft, die einen Alterungsprozess widerspiegeln. Dies beinhaltet einen dramatischen Verlust an Knochenvolumen und einer Anreicherung von Adipozyten. Hierbei ist besonders hervorzuheben, dass eine SPARC Defizienz das Wachstum von Knochenmetastasen von Brustkrebs in vivo fördert. Möglicherweise wird ein Teufelskreis induziert, in dem zunächst spezialisierte Nischzellen, das Verhalten der disseminierten Tumorzellen beeinflussen. Diese induzieren daraufhin gegenseitige Veränderungen der Nische, um das metastatische Potenzial zu erhöhen. Die Konsequenzen dieser Wechselwirkungen werden in diesem Zusammenhang wahrscheinlich durch unterschiedliche Zustände der Nische in jüngeren versus älteren Individuen geprägt. Im Rahmen dieses Projektes planen den Einsatz von innovativen experimentellen und bioinformatischen Ansätzen, um die dynamischen und komplexen Interaktionen zwischen Tumor- und Nischzellen zu untersuchen. Hierfür verwenden wir unsere neu etablierten Modelle, die eine junge versus gealterte Knochennische experimentell widerspiegeln. Dieser ganzheitliche Ansatz wird es uns ermöglichen, die hochgradig dynamische Nische in Knochenmetastasen in zeitlicher und räumlicher Auflösung zu untersuchen. Unser Ziel besteht in der funktionellen Aufklärung der gegenseitigen Wechelwirkungen zwischen Tumorzellen und der benachbarten Gewebsnische. Diese Erkenntnisse sollen dazu verwendet werden, allgemeine versus krankheitsbezogene therapeutische Ziele zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
