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Projekt
Regulation des BAG3 Chaperon-Netzwerks unter mechanischem Stress
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Jörg Höhfeld; Professorin Dr. Maja Köhn
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388932620
Das Cochaperon BAG3 koordiniert Genexpression, Proteintranslation und Autophagie, und trägt so wesentlich zur Aufrechterhaltung des Proteoms unter mechanischem Stress bei. Es induziert die Ausbildung eines Chaperonkomplexes, welcher mechanisch entfaltete und beschädigte Formen des Aktin-vernetzenden Proteins Filamin erkennt und diese einem autophagischen Abbau zuleitet. Darüber hinaus wirkt BAG3 auf den Hippo-Signalweg ein, was im Rahmen einer Abbau-kompensierenden Antwort zu einer verstärkten Transkription des Filamin-Gens führt. Schließlich ist das Cochaperon an der Regulation der Kinase mTOR beteiligt, wodurch Proteinsynthese und Autophagie ausbalanciert werden. In Übereinstimmung mit einer zentralen Rolle für die Protein-Homöostase unter mechanischem Stress führt eine funktionelle Beeinträchtigung von BAG3 zu schweren Muskelschwächen bei Patienten und in Modellorganismen und zu Störungen der Adhäsion und Migration von Immun- und Tumorzellen. Jedoch liegen bislang nur wenige Kenntnisse hinsichtlich der Regulation der BAG3-Chaperonmaschinerie unter mechanischem Stress vor. Im Rahmen des vorliegenden Antrags soll dementsprechend untersucht werden, wie sich Kraft- und Sport-induzierte Veränderungen des Phosphorylierungszustands von BAG3 und BAG3-Bindepartnern auf die mechanische Stressbewältigung auswirken. Wir werden den Einfluss spezifischer Phosphorylierungsereignisse auf die Komposition und dynamische Ausbildung von BAG3-Chaperonkomplexen und auf BAG3-vermittelte Vorgänge im Zuge der Regulation von Transkription, Translation und Autophagie analysieren. Da vorhandene Daten eine umfassende Dephosphorylierung von BAG3 unter mechanischem Stress belegen, sollen beteiligte Phosphatasen identifiziert und funktionell charakterisiert werden. Unsere Studie wird wesentliche Regulationsmechanismen aufdecken, die es Säugerzellen ermöglichen mechanischem Stress zu widerstehen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
