Die Induktion von NFATc1 kontrolliert die Effektor-Funktion aktivierter T-Zellen

• Antragsteller: Martin Väth, Ph.D., seit 8/2023
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400912199

Transkriptionsfaktoren der ‚Nuclear Factor of Activated T Cell‘ (NFAT)-Familie spielen eine zentrale Rolle bei der Aktivierung und der Effektor-Funktion von Lymphozyten. Die Hemmung dieser Faktoren durch die Immunsuppressiva Cyclosporin A und FK506 blockiert vor allem die Funktion aktivierter T Zellen und führte – bedingt durch den klinischen Erfolg bei Organtransplantationen – zu einer Revolution in der Medizin.Die Aktivierung von NFATs wird durch die Ca++/Calcineurin-Signalkaskade im Zytoplasma gesteuert. Neben der post-translationalen Regulation wird ein prominenter Faktor der NFAT- Familie, NFATc1, aber auch auf transkriptioneller Ebene kontrolliert. Das führt zur Bildung der kurzen Isoform NFATc1/aA, die sich durch strukturelle und funktionelle Unterschiede, wie anhand ihrer anti-apoptotischen Eigenschaften, deutlich von allen anderen NFAT Proteinen unterscheidet.Wir konnten zeigen, dass die Induktion von NFATc1/aA durch einen transkriptionellen Enhancer (E2), der im letzten Intron des Nfatc1-Gens liegt, bestimmt wird. Um die Funktion dieses Enhancers genauer zu untersuchen, haben wir eine transgene Mauslinie etabliert, in der E2 selektiv in T-Zellen deletiert werden kann. Mit Hilfe dieser Mäuse konnten wir zeigen, dass E2 nicht nur die Keimzentrumsreaktion und die humorale Immunantwort sondern auch die zelluläre Immunreaktion kontrolliert. Transferexperimente mit Virus-spezifischen CD8+ T Zellen zeigten, dass die Induktion von NFATc1/aA eine ‚Erschöpfung‘ (‚exhaustion‘) von T Zellen verhindert und somit deren Überleben sichert. Diese Funktion von E2 bei chronischen Infektionen scheint auch bei Immunantworten gegen Tumore von großer Bedeutung zu sein.In diesem Forschungsvorhaben beabsichtigen wir, die Rolle von E2 und NFATc1/aA bei der Bildung von Gedächtniszellen und deren ‚Erschöpfung‘ weiter zu untersuchen. Dazu sollen neben verschiedenen Infektionsmodellen auch klinisch relevante Tumorexperimente zum Einsatz kommen. Parallel zu phänotypischen Untersuchungen des Gewebes sollen moderne Hochdurchsatzmethoden, wie ‚Transcriptomics‘ und ‚Metabolomics‘, eingesetzt werden, um die Funktion von NFATc1/aA in T-Zellen auf zellulärer und molekularer Eben zu entschlüsseln.Wir hoffen, dass unsere Analysen einen detaillierten Einblick dafür liefern, wie E2 und NFATc1/aA adaptive Immunantworten bei chronischen Infektionen und bei der Krebsentstehung steuern. Die Ergebnisse dieses Projekts sind daher nicht nur von großem wissenschaftlichem Interesse, sondern liefern auch wichtige neue molekulare Ansatzpunkte, um T Zell-basierte Immuntherapien gegen Krebs weiter zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Edgar Serfling, bis 8/2023