Membran-kontrollierte Freisetzung von Kohlenstoffmonoxid bei extrakorporaler Kreislaufunterstützung schützt vor neurologischem Schaden nach hypoxischem Herz-Kreislauf-Stillstand

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Goebel; Professor Dr. Lorenz Meinel; Jakob Wollborn, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399779350

• Erstellungsjahr: 2021

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der Herz-Kreislauf-Stillstand (HKS) stellt nach wie vor eine große Herausforderung an die moderne Medizin dar. Wird ein Herz-Kreislauf-Stillstand überlebt, so stellen sich häufig Folgeprobleme im Rahmen von passageren und persistierenden Organschädigungen ein. Dem HKS liegt pathophysiologisch eine systemische Ischämie/Reperfusions (I/R)-Reaktion zugrunde. Diese ist mit Zelluntergang, der Bildung von radikalen Sauerstoffspezies und einer inflammatorischen Reaktion vergesellschaftet. Das Reperfusions-Syndrom spielt neben der Ischämie eine führende Rolle in der Organschädigung. Das als toxisches Gas bekannte Kohlenstoffmonoxid (CO) ist ein physiologisch wirkender, endogen produzierter Gastransmitter und spielt eine wesentliche Rolle im Organismus. Der therapeutische Einsatz von CO ist im Rahmen der I/R-Reaktion von großem Interesse und erste klinische Studien zu dessen Wirksamkeit (z.B. ARDS) wurden bereits durchgeführt. Jedoch ist der Applikationsweg von CO umstritten. Neben der inhalativen Gabe kann CO auch über CO-freisetzende Moleküle (sog. CORMs) lokal oder systemisch appliziert werden. Beide Methoden haben sicherheitsrelevante Nachteile. Die Neuentwicklung des „extracorporeal CO-releasing system“, (ECCORS) ist in einen extrakorporalen Kreislauf integrierbar und ermöglicht eine zielgenauen CO-Applikation und Steuerbarkeit. Im Rahmen diesen Arbeiten konnte die Verbesserung der Makro- und Mikrohämodynamik nach extrakorporaler Reanimation unter Einsatz von ECCORS nachgewiesen werden. Die histologische und molekulare kardiale Schädigung war signifikant reduziert. Darüber hinaus zeigte sich auch eine Reduktion der akuten Nierenschädigung und eine Neuroprotektion. Die mechanistische Grundlage zur Erklärung dieser Phänomene scheint eine verminderte Immunreaktion u.a. durch eine alterierte Expression von DAMPs darzustellen. Besonders die Nephroprotektion durch CO stellt auch in der Transplantationsmedizin einen vielversprechenden Ansatz dar. CO könnte auf dem Boden der bisherigen experimentellen Daten ein wirksames Therapeutikum für verschiedene Einsatzgebiete in der Klinik darstellen, insbesondere in der Post- Reanimationsbehandlung und bei komplexen intensivmedizinischen Krankheitsbildern (Sepsis, ARDS, AKI etc.). Eine wesentliche Voraussetzung ist jedoch die sichere Steuerbarkeit unter Vermeidung der toxischen Grenzdosierungen. Die sichere und steuerbare Applikation mit Systemen wie ECCORS oder alternativen Modellen könnte einen Ansatzpunkt darstellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Overcoming safety challenges in CO therapy - Extracorporeal CO delivery under precise feedback control of systemic carboxyhemoglobin levels. J Control Release. 2018 Jun 10;279: 336-344
  Wollborn J, Hermann C, Goebel U, Merget B, Wunder C, Maier S, Schäfer T, Heuler D, Müller-Buschbaum K, Buerkle H, Meinel L, Schick MA, Steiger C
  
• Extracorporeal resuscitation with carbon monoxide improves renal function by targeting inflammatory pathways in cardiac arrest in pigs. Am J Physiol Renal Physiol. 2019 Dec 1;317(6):F1572-F1581
  Wollborn J, Schlueter B, Steiger C, Hermann C, Wunder C, Schmidt J, Diel P, Meinel L, Buerkle H, Goebel U, Schick MA
  
• Carbon Monoxide Exerts Functional Neuroprotection After Cardiac Arrest Using Extracorporeal Resuscitation in Pigs. Crit Care Med. 2020 Apr;48(4):e299-e307
  Wollborn J, Steiger C, Doostkam S, Schallner N, Schroeter N, Kari FA, Meinel L, Buerkle H, Schick MA, Goebel U
  
• Carbon monoxide improves haemodynamics during extracorporeal resuscitation in pigs. Cardiovasc Res. 2020 Jan 1;116(1):158-170
  Wollborn J, Steiger C, Ruetten E, Benk C, Kari FA, Wunder C, Meinel L, Buerkle H, Schick MA, Goebel U
  
• Carbon monoxide in intensive care medicine-time to start the therapeutic application?! Intensive Care Med Exp. 2020 Jan 9;8(1):2
  Goebel U, Wollborn J
  
• Role of Carbon Monoxide in Host-Gut Microbiome Communication. Chem Rev. 2020 Dec 23;120(24):13273-13311
  Hopper CP, De La Cruz LK, Lyles KV, Wareham LK, Gilbert JA, Eichenbaum Z, Magierowski M, Poole RK, Wollborn J, Wang B